《Holistic Integrative Oncology》：Antibody–drug conjugates in solid tumors: current landscape, challenges, and future directions
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中国正面临恶性肿瘤的沉重负担，其流行病学特征鲜明，以食管癌和胃癌等实体瘤为主。这些挑战凸显了对更精准、更有效治疗策略的迫切需求。抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate, ADC）将靶向抗体与强效细胞毒性载荷相结合，已在多种难治性实体瘤中
中国正面临恶性肿瘤的沉重负担，其流行病学特征鲜明，以食管癌和胃癌等实体瘤为主。这些挑战凸显了对更精准、更有效治疗策略的迫切需求。抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate, ADC）将靶向抗体与强效细胞毒性载荷相结合，已在多种难治性实体瘤中展现出变革性的临床疗效，并迅速成为全球肿瘤药物研发的焦点。然而，ADC的临床应用仍受到可干预靶点有限、预测性生物标志物不理想以及眼毒性和间质性肺病等安全性问题的制约。随着双特异性ADC、免疫刺激型ADC平台及下一代载荷设计的涌现，ADC技术正朝着更广泛的患者适用性和更优的安全性特征方向演进。这些进展有望为中国高发实体瘤患者带来新的治疗机会。中国正面临恶性肿瘤的沉重负担，其流行病学特征鲜明，以食管癌和胃癌等实体瘤为主。这些挑战凸显了对更精准、更有效治疗策略的迫切需求。抗体药物偶联物（ADC）将靶向抗体与强效细胞毒性载荷相结合，已在多种难治性实体瘤中展现出变革性的临床疗效，并迅速成为全球肿瘤药物研发的焦点。然而，ADC的临床应用仍受到可干预靶点有限、预测性生物标志物不理想以及眼毒性和间质性肺病等安全性问题的制约。随着双特异性ADC、免疫刺激型ADC平台及下一代载荷设计的涌现，ADC技术正朝着更广泛的患者适用性和更优的安全性特征方向演进。这些进展有望为中国高发实体瘤患者带来新的治疗机会。
**一、研究背景与核心问题**
恶性肿瘤严重威胁中国人群健康。中国拥有全球最大的癌症患者群体，其中超过90%为恶性实体瘤。2022年流行病学估计显示，中国每年新发癌症病例约482万例，占全球发病率的近25%；癌症相关死亡约257万例，占全球癌症总死亡率的约26%，新发病例数和死亡数均居全球首位。与西方国家相比，中国癌症谱存在显著差异，全球约43.8%的食管癌病例和37%的胃癌病例发生在中国。然而，针对这些高发实体瘤的有效高特异性靶向治疗药物仍然匮乏。此外，实体瘤具有显著的瘤内异质性、复杂的肿瘤微环境和强免疫抑制特性，这些特征严重限制了嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell, CAR-T）疗法和免疫检查点抑制剂等新型治疗手段在实体瘤中的疗效。因此，开发针对中国高发实体瘤的有效疗法是亟待解决的临床优先事项。
抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate, ADC）由特异性识别肿瘤相关抗原的单克隆抗体、化学连接子和高毒性细胞毒性载荷三部分组成，通过连接子将抗体与载荷偶联，兼具单克隆抗体的高靶点特异性和细胞毒性药物的强肿瘤杀伤能力。ADC经血液循环进入体内后，与肿瘤细胞表面抗原结合，通过抗原介导的内吞作用进入细胞，在内涵体和溶酶体中连接子被裂解，释放细胞毒性载荷，通过干扰DNA复制或破坏微管功能诱导肿瘤细胞凋亡。目前，ADC已成为多种晚期难治性实体瘤的重要治疗选择。自2000年美国食品药品监督管理局（FDA）批准首个ADC Mylotarg?（gemtuzumab ozogamicin）以来，多个ADC已在不同地区获批用于恶性肿瘤治疗。根据连接子化学、载荷设计和药物抗体比（drug-to-antibody ratio, DAR）优化方面的进展，ADC开发可分为三代：第一代（2000–2012年）采用非选择性连接子和常规载荷，疗效有限；第二代（2013–2019年）引入改进的连接子和载荷设计（如trastuzumab emtansine中的不可裂解连接子和trastuzumab deruxtecan中的可裂解连接子），显著改善了治疗获益；第三代（2020年至今）通过位点特异性偶联、双特异性设计和新型免疫调节载荷实现更高的选择性。近年来ADC获批速度显著加快，反映出学术界和工业界对ADC技术日益增长的兴趣与投入。
**二、主要关键技术方法**
研究人员系统总结了ADC的作用机制与三代技术演进历程，梳理了截至2026年9月7日FDA批准的ADC药物及其在实体瘤中的治疗格局；收集并分析了多项前瞻性临床试验和回顾性研究数据，包括TBCRC（Translational Breast Cancer Research Consortium）正在开展的前瞻性登记研究和三项II期临床试验，以及InnovaTV 204、InnovaTV 206、FORWARD I和SORAYA等关键临床试验的安全性数据；整合了来自中国ADC管线的临床数据，包括Sichuan Baili Pharmaceutical开发的EGFR×HER3双特异性ADC BL-B01D1在尿路上皮癌中44.1%的确认客观缓解率数据；并结合研究人员前期发表的关于肺泡巨噬细胞经Fcγ受体介导吞噬处理ADC触发肺部炎症反应的工作，对ADC脱靶毒性的机制进行了分析。
**三、研究结果**
**3.1 靶点相关挑战及潜在解决方案**
临床实践中ADC面临的关键挑战是获益人群相对有限，原因包括：有效靶点稀缺，临床已确立的实体瘤ADC靶点仍局限于HER2、TROP2、Nectin-4、FRα、组织因子和c-MET等少数分子，而KRAS突变等难治性实体瘤中高 prevalence 的靶点目前缺乏获批的ADC疗法；实体瘤显著的瘤内异质性导致单靶点ADC只能清除部分肿瘤细胞，靶点阴性或低表达亚克隆存活成为疾病复发和进展的根源；缺乏有效的预测性生物标志物，如T-DXd在HER2低表达甚至HER2-ultralow患者中仍显示显著临床获益，表明ADC疗效由远超靶点表达单一因素的复杂机制决定。为此，研究人员提出开发双特异性或多特异性ADC以同时识别两种不同抗原，如ZW49（HER2双互补位ADC，已完成I期研究NCT03821233）和M1231（MUC1×EGFR双特异性ADC，在NSCLC和ESCC PDX模型中实现完全肿瘤消退）；以及开发新一代载荷，包括免疫刺激型抗体偶联物（immunostimulatory antibody conjugate, ISAC），如Mersana的Immunosynthen平台开发的STING激动剂ADC，以及Yi等人开发的同时靶向TGF-β、PD-L1和STING信号通路的多功能ISAC。
**3.2 治疗排序与联合策略**
截至2026年9月7日，FDA已批准四种ADC用于乳腺癌治疗：trastuzumab emtansine（T-DM1）、trastuzumab deruxtecan（T-DXd）、sacituzumab govitecan（SG）和datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）。T-DM1和T-DXd共享相同的抗HER2单克隆抗体骨架，但载荷、连接子化学和DAR差异显著；T-DXd和SG则使用不同的抗体和连接子设计，但共享基于拓扑异构酶I抑制（TOPO1i）的共同载荷机制。越来越多的证据支持载荷介导的耐药是ADC获得性耐药的主要机制。若共享载荷或靶点的ADC之间确实存在显著交叉耐药，则凸显了ADC开发中载荷多样化的关键需求。ADC与免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）的联合策略已显示前景——一种ADC/ICI联合方案已获批用于转移性尿路上皮癌一线治疗，但T-DXd联合免疫治疗未产生预期临床获益，需系统分析哪些类别的ADC最适合与ICI联合及其机制基础。
**3.3 毒性挑战与安全性优化**
安全性管理是限制ADC在实体瘤中广泛应用的另一个主要因素。荟萃分析显示ADC治疗相关不良事件（treatment-related adverse event, TRAE）总体发生率超过90%，其中46%为3级或以上。眼毒性方面，belantamab mafodotin（BM）、tisotumab vedotin（TV）和mirvetuximab soravtansine（MS）三种ADC因突出的眼毒性被FDA要求添加黑框警告。InnovaTV 204试验中约53%的患者出现眼部不良事件，22%的患者因眼毒性需要减量。机制上，ADC可能通过FcγR介导的角膜上皮细胞和角膜缘干细胞摄取在泪液和眼组织中蓄积，导致载荷相关毒性。间质性肺病（interstitial lung disease, ILD）方面，T-DXd的ILD发生率为7.6%–26.4%，ARX788的ILD发生率高达32.7%。研究人员前期工作证明肺泡巨噬细胞可通过Fcγ受体介导的吞噬作用内化和处理ADC，从而触发肺部局部炎症反应。临床上已实施多种策略缓解ADC相关毒性，包括优化给药方案和周期、开发毒性风险预测性生物标志物、早期检测和患者教育；工程学策略如位点特异性偶联、连接子稳定化和抗体掩蔽等仍在探索中，但尚未转化为显著的临床改善。
**四、讨论与结论**
ADC正在迅速重塑实体瘤的治疗格局，为中国精准肿瘤学特别是高发肿瘤类型带来重要机遇。然而，临床开发仍面临关键挑战：可干预靶点抗原有限、显著的瘤内和瘤间异质性、缺乏稳健的预测性生物标志物、脱靶效应和器官特异性毒性普遍存在。未来的突破将依赖于发现新靶点和双特异性抗体、超越常规细胞毒药物的载荷多样化、合理优化给药和联合策略，以及从机制上理解毒性以指导工程解决方案。中国正日益在这一轮ADC创新浪潮中占据领先地位——目前中国拥有全球最大的双特异性ADC临床开发管线，多个国产候选药物显示出显著的早期疗效。例如Sichuan Baili Pharmaceutical开发的EGFR×HER3双特异性ADC BL-B01D1在多种实体瘤中显示出令人鼓舞的抗肿瘤疗效，在尿路上皮癌患者中确认的客观缓解率达44.1%。Jacobio Pharma报道其HER2-STING激动剂偶联物JAB-BX467处于IND准备阶段，将精准抗体靶向与新型免疫调节载荷相结合。Chengdu Kanghong的KH815是首个进入人体临床评估（NCT06885645）的双载荷ADC，同时递送拓扑异构酶I抑制剂和RNA聚合酶II抑制剂，旨在规避耐药。这些例子共同印证了中国在合理ADC工程设计、创新载荷多样化和实体瘤精准递送方面正在崛起，标志着中国从全球ADC开发的"快速跟随者"向"创新引领者"的转变。
