《Infection》：Short-course versus long-course antibiotics in bone infections: a meta-analysis of randomised controlled trials
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目的：骨感染抗生素治疗的最佳疗程仍存在争议。因此，我们对比较短疗程与长疗程抗生素治疗骨感染的随机对照试验（RCTs）进行了荟萃分析。
方法：检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science及ClinicalTria
目的：骨感染抗生素治疗的最佳疗程仍存在争议。因此，我们对比较短疗程与长疗程抗生素治疗骨感染的随机对照试验（RCTs）进行了荟萃分析。
方法：检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science及ClinicalTrials.gov，检索时间截至2026年2月，纳入比较短疗程与长疗程抗生素治疗骨感染的随机对照试验（RCTs），包括假体周围关节感染、糖尿病足骨髓炎、椎体骨髓炎及儿童急性血源性骨髓炎。采用意向性治疗（ITT）和符合方案（PP）数据集分析治疗失败及抗生素相关不良事件。采用ROB 1和GRADE工具评估偏倚风险及证据确定性。
结果：在ITT分析中，短疗程与长疗程治疗组间的治疗失败率无显著差异（RR = 1.12，95% CI 0.77–1.62，P = 0.55）。PP分析提示短疗程治疗可能存在治疗失败增加的风险（RR = 1.47，95% CI 1.00–2.16，P = 0.05）。短疗程治疗与显著更低的抗生素相关不良事件风险相关（RR = 0.81，95% CI 0.69–0.94，P = 0.006）。治疗失败结局的证据确定性为中等，不良事件结局的证据确定性为高。
结论：ITT分析显示短疗程与长疗程抗生素治疗在治疗失败方面无统计学显著差异，而短疗程治疗与显著更少的抗生素相关不良事件相关。然而，PP分析提示短疗程治疗可能存在治疗失败增加的风险。所纳入的骨感染类型在临床上存在异质性，可能限制结果的普适性。
引言
骨感染是一类主要由细菌侵入骨组织引起的感染性疾病，其中金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus, S. aureus）是最常见的病原体。骨髓炎是骨感染的主要形式，可通过血源性播散或邻近蔓延发生。血源性骨髓炎多见于儿童，而邻近蔓延性骨髓炎通常与创伤、糖尿病及植入医疗器械相关。骨髓炎发病率随时间推移呈上升趋势，尤其在老年人群中更为显著。除临床影响外，骨髓炎还造成巨大的经济负担，美国每位患者12个月医疗费用超过15万美元，欧洲超过3万欧元，中国为25,754元人民币。
尽管手术技术和抗菌治疗不断进步，骨髓炎仍是重大临床挑战，高达40%的患者出现复发或持续感染，死亡率为3–6%。治疗通常涉及手术清创联合抗生素治疗，但最佳抗生素治疗持续时间仍不确定，短疗程与长疗程治疗存在持续争议。现有证据相互矛盾，部分研究报告短疗程治疗复发率较高，而其他研究则显示与长疗程治疗相比具有非劣效性。2013年一项针对假体周围关节感染（PJI）管理实践的问卷调查显示，处方模式存在显著差异，多数医生倾向于长疗程抗生素治疗：41%处方终身治疗，35%持续治疗数年，仅23%将治疗限制在数月疗程内。
尽管2019年发表的两项荟萃分析探讨了这一争议，但其发现受到观察性研究占主导地位及仅依赖意向性治疗（ITT）数据的限制。本研究通过仅纳入随机对照试验（RCTs）并同时采用ITT和符合方案（PP）数据进行平行分析来解决上述局限性。此外，系统评估了抗生素相关不良事件，以提供更全面的评价。
方法
本研究遵循系统综述和荟萃分析首选报告条目（PRISMA）指南，研究方案已在PROSPERO前瞻性注册（注册号：CRD420261383248）。
检索策略
系统检索PubMed、Embase、Cochrane Library和Web of Science，检索词涵盖"骨髓炎"、"慢性复发性多灶性骨髓炎"、"假体相关感染"、"髓内骨折固定"、"抗菌药物"及"随机对照试验"，检索时间从建库至2026年2月。检索采用医学主题词（MeSH）与关键词相结合的方式。为减少发表偏倚，补充检索了ClinicalTrials.gov上已完成但未发表的随机对照试验（RCTs）。随后两名独立评审员根据标题和摘要进行初步筛选，无法确定是否符合条件时查阅全文。纳入标准包括：（1）人群：细菌性骨感染患者；（2）干预：短疗程抗生素治疗；（3）对照：长疗程抗生素治疗；（4）结局：治愈或治疗失败率及抗生素相关不良事件；（5）研究设计：RCTs。排除标准包括：无全文、重复发表、非英文、动物研究、研究方案、抗生素预防而非治疗、比较不同给药途径但总疗程相同、以及明确排除骨感染患者的研究。
数据提取与质量评估
两名评审员使用标准化数据提取表独立提取数据，包括第一作者、发表年份、国家、研究设计、患者年龄、骨感染类型、诊断标准、抗生素给药途径和疗程、样本量、结局定义及效应估计值。主要结局为治疗失败，定义为复发、持续感染或需要计划外额外干预。采用风险比（RRs）和风险差（RDs）作为效应指标。此外收集每项研究的抗生素相关不良事件数据。使用Cochrane偏倚风险工具1.0版（ROB1）独立评估纳入研究的方法学质量，评估领域包括随机序列生成、分配隐藏、参与者和人员盲法、结局评估盲法、不完整结局数据、选择性报告及其他潜在偏倚来源。
统计分析及证据确定性
效应估计值（包括亚组分析）采用Mantel–Haenszel方法合并，使用随机效应模型。治疗失败结局的总体分析使用RRs，亚组分析使用RDs以纳入双零事件研究。抗生素相关不良事件采用RRs进行总体和亚组分析。使用Q统计量（P < 0.10表示统计学显著）评估统计异质性，并以I2统计量量化，分类为不重要（≤ 40%）、中度至显著（41–74%）或相当大（≥ 75%）。敏感性分析采用逐一剔除法及排除低质量研究。使用漏斗图和Egger检验评估发表偏倚。使用Galbraith图和L'Abbé图探索统计异质性的潜在来源。亚组分析基于年龄和骨感染类型等临床相关变量。所有分析使用RevMan 5.3和Stata 16.0进行，P < 0.05视为统计学显著。采用GRADE框架评估各结局的证据确定性，分为高、中、低或极低。
结果
文献检索
初步检索共识别1,878条记录。去除重复并筛选标题和摘要后，17篇文章被认为可能符合条件。经全文审查后，最终纳入10项随机对照试验（RCTs），发表于2002年至2025年间，共1,335例接受短疗程或长疗程抗生素治疗的骨感染患者。其中4项研究聚焦PJI，3项聚焦儿童急性血源性骨髓炎（AHOM），2项聚焦糖尿病足骨髓炎（DFO），1项聚焦椎体骨髓炎（VO）。
质量评估
10项纳入的RCTs中，9项报告了随机序列生成，1项采用准随机分配。仅3项研究报告了分配隐藏。所有研究均未采用双盲设计，但3项研究报告了盲法结局评估。所有研究均存在较高的实施偏倚风险。选择性报告和不完整结局数据的偏倚风险总体较低。总体而言，纳入RCTs的方法学质量为中等，主要局限在于盲法和分配隐藏。
短疗程与长疗程抗生素治疗对骨感染治疗失败的影响（ITT分析）
总体ITT分析
总体而言，短疗程组670例患者中86例（12.8%）发生治疗失败，长疗程组665例患者中72例（10.8%）发生治疗失败。两组间治疗失败无显著差异（RR = 1.12，95% CI 0.77–1.62，P = 0.55）。统计异质性不重要（I2 = 24%）。
敏感性、发表偏倚及异质性分析
敏感性分析（包括逐一剔除法及排除高偏倚风险研究）未实质性改变合并估计值，表明结果稳健。漏斗图检查和Egger检验（P = 0.67）未发现发表偏倚证据。Galbraith图和L'Abbé图未显示统计异质性的明显来源。
亚组分析
按骨感染类型进行ITT数据亚组分析，采用RDs以纳入双零事件研究。由于研究数量有限，DFO和VO亚组仅进行描述性分析。PJI与儿童AHOM之间无显著亚组差异（交互作用P = 0.54）。按PJI与非PJI分组时结果一致（交互作用P = 0.86）。各预设亚组中短疗程与长疗程抗生素治疗间均无统计学显著差异。
短疗程与长疗程抗生素治疗对骨感染治疗失败的影响（PP分析）
总体PP分析
PP分析中，短疗程组590例患者中60例（10.2%）发生治疗失败，长疗程组571例患者中39例（6.8%）发生治疗失败。短疗程治疗与治疗失败可能增加相关（RR = 1.47，95% CI 1.00–2.16，P = 0.05）。统计异质性可忽略（I2 = 0%）。
敏感性、发表偏倚及异质性分析
敏感性分析未实质性改变合并估计值。漏斗图和Egger检验（P = 0.49）未显示发表偏倚证据。Galbraith图和L'Abbé图未显示统计异质性的明显来源。
亚组分析
按骨感染类型进行PP数据亚组分析。PJI与儿童AHOM之间无显著亚组差异（交互作用P = 0.22）。按PJI与非PJI分组时结果一致（交互作用P = 0.27）。各预设亚组中均无统计学显著差异。
短疗程与长疗程抗生素治疗对抗生素相关不良事件的影响
对抗生素相关不良事件的总体效应
短疗程治疗与显著更低的抗生素相关不良事件发生率相关。短疗程组565例患者中147例（26.0%）发生不良事件，长疗程组569例患者中186例（32.7%）发生不良事件（RR = 0.81，95% CI 0.69–0.94；P = 0.006）。研究间无统计异质性（I2 = 0%）。
敏感性、发表偏倚及异质性分析
敏感性分析未实质性改变合并估计值。漏斗图和Egger检验（P = 0.32）未显示发表偏倚证据。Galbraith图和L'Abbé图未显示统计异质性的明显来源。
亚组分析
按PJI与非PJI分组进行亚组分析，亚组间无显著交互作用（交互作用P = 0.94）。PJI亚组中，短疗程治疗与更低的抗生素相关不良事件风险相关（RR = 0.80，95% CI 0.68–0.94；P = 0.008），而非PJI亚组无显著差异（RR = 0.82，95% CI 0.48–1.39；P = 0.46）。
证据确定性
采用GRADE框架评估各结局的证据确定性。治疗失败结局（基于ITT和PP数据）因不精确性降级为中等确定性，置信区间较宽且跨越或接近无效线。抗生素相关不良事件的证据确定性评为高，基于一致的结果、低异质性及精确的效应估计值。
讨论
本荟萃分析评估了短疗程与长疗程抗生素治疗骨感染的疗效和安全性。基于纳入RCTs的ITT分析，治疗失败无显著差异，与既往荟萃分析结果一致。相比之下，PP分析提示短疗程治疗可能存在治疗失败增加的风险。此外，短疗程治疗与显著更低的抗生素相关不良事件风险相关。
本研究的核心发现是ITT与PP分析之间的差异。PP分析中短疗程治疗与治疗失败可能增加相关（RR = 1.47；95% CI，1.00–2.16；P = 0.05），但该发现应谨慎解读，因为置信区间达到无效值且结果仅为临界统计学显著。PP分析排除了未遵循指定治疗方案的参与者，不能完全保留随机化的益处，可能引入选择偏倚。因此，PP发现不应被解读为长疗程治疗优于短疗程治疗的证据，而应视为短疗程治疗可能增加治疗失败的信号，值得进一步研究。
ITT与PP分析之间的差异可能部分反映治疗依从性和各分析所保留人群的差异。ITT分析保留原始随机化，提供更保守且方法学上更稳健的估计；PP分析可能提供关于依从指定治疗策略患者结局的补充信息，但更容易受选择偏倚影响。骨感染可能涉及血管受损、复杂组织结构和植入物表面生物膜形成，可能影响抗菌药物暴露，但这些机制在本荟萃分析背景下仍属假设。
对于不同类型甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）骨感染，当代指南和专家建议普遍倾向于更短、更个体化的抗生素策略。大多数当前针对VO、AHOM、DFO和慢性骨髓炎（COM）的建议集中在约4–6周的治疗持续时间。儿童AHOM中，无并发症病例越来越多地推荐3–4周疗程。这些建议反映日益认识到长期抗生素治疗在某些情况下可能不提供额外临床获益，同时可能增加抗生素相关毒性、耐药性、依从性降低和医疗资源利用。
推荐治疗持续时间受手术感染源控制充分性的强烈影响。在DFO和COM中，完全切除感染骨或充分手术清创后可能采用较短抗生素疗程，而存在残留死骨、残留感染组织或清创不完整时通常需要延长治疗或慢性抑制治疗。骨髓炎的管理不仅取决于抗生素治疗持续时间，还取决于有效的手术感染根除。临床实践中，短疗程决策可能受早期临床反应和C反应蛋白（CRP）及红细胞沉降率（ESR）等炎症标志物变化的影响。
与其他骨感染相比，PJI通常需要最长的抗生素治疗持续时间。国际间关于PJI最佳治疗持续时间的推荐存在相当大的异质性。美国感染病学会（IDSA）指南推荐采用DAIR治疗的髋关节PJI治疗3个月，膝关节PJI治疗长达6个月，而欧洲推荐通常倾向于较短的6–12周方案。英国国家卫生服务体系（NHS）方案常根据手术方式、间隔持续时间、微生物学发现和多学科团队评估采用更个体化的方法。这些差异凸显了PJI最佳治疗持续时间的不确定性，可能取决于生物膜负荷、假体保留、清创充分性和宿主因素等多种因素。
此外，基于利福平的联合治疗已成为MSSA-PJI管理的基石。由于其强大的生物膜穿透能力和细胞内活性，利福平常被推荐与其他抗生素联合用于PJI，特别是在DAIR等保留植入物的方法中。这一实践反映了PJI管理中日益强调生物膜活性治疗。
儿童AHOM中较短的疗程可能与宿主和疾病特征的差异有关，包括生长骨骼血管供应增强、合并症较少以及慢性生物膜相关感染负担较低。
鉴于长期抗生素治疗的局限性，新兴策略旨在在缩短治疗持续时间的同时维持抗菌疗效，特别是在生物膜相关感染中。先进生物材料和非抗生素方法，包括噬菌体疗法，代表未来研究的潜在方向。近期研究还提示牛乳铁蛋白可增强啮齿动物PJI模型中抗生素的活性。需要进一步研究确定这些方法是否能促成更有效且可能更短的治疗策略。
本研究存在若干局限性。第一，纳入RCTs数量和患者总数有限。第二，纳入研究代表异质性临床情况，包括PJI、DFO、VO和儿童AHOM，这些情况在病理生理学、解剖部位、患者特征、手术管理和预期抗生素治疗持续时间方面存在显著差异，可能限制结果的普适性。第三，短疗程和长疗程的定义在各研究间存在差异，抗生素选择和给药途径亦不同，导致被归类为短疗程或长疗程的绝对治疗持续时间存在显著差异。第四，大多数试验无法实现双盲，依从性和治疗中断可能受主观因素影响。此外，发表偏倚评估应谨慎解读，因为漏斗图在纳入研究少于10项时信息量通常较低。最后，部分研究随访时间有限，限制了对长期复发和抗菌药物耐药性的评估。
总之，ITT分析显示短疗程与长疗程抗生素治疗在治疗失败方面无统计学显著差异，而短疗程治疗与显著更少的抗生素相关不良事件相关。然而，PP分析提示短疗程治疗可能存在治疗失败增加的风险，值得进一步研究。
