difelikefalin在12～17岁青少年维持性血液透析患者中单次静脉注射的药代动力学、安全性与耐受性研究

《Pediatric Nephrology》：The pharmacokinetics of a single intravenous dose of difelikefalin in adolescents aged 12 to 17 years on hemodialysis

　　

背景：本研究旨在评估在维持性血液透析青少年中单次静脉推注difelikefalin的药代动力学特征、安全性和耐受性。

方法：在这项多中心、开放性研究中，青少年（12～17岁）在透析结束时接受单次0.5 μg/kg干体重的difelikefalin。研究人员在3天内采集血样以评估difelikefalin血浆浓度，并对参与者进行7～10天的不良事件（AEs）随访。关键药代动力学参数包括最大血浆浓度（C_max）、0至48小时浓度-时间曲线下面积（AUC_{0–48 h}）以及外推至无穷的AUC（AUC_inf）。研究人员将这些参数与此前在成人血液透析患者中开展的一项研究（NCT02229929）的数据进行了预设数值比较。

结果：8名参与者完成了研究，其中7名（3名男性和4名女性；年龄12～17岁[平均15.1岁]）具有可评估的药代动力学数据。平均（标准差）C_max、AUC_{0–48 h}和AUC_inf分别为6.03（1.81）ng/mL、63.4（17.4）h·ng/mL和72.5（23.7）h·ng/mL。青少年与成人之间的全身暴露相当。1名参与者出现两例轻度治疗相关AEs（头痛和头晕），但无严重AEs或导致研究退出的AEs。

结论：在单次给予difelikefalin 0.5 μg/kg后，血液透析青少年的总体暴露与既往成人数据相当，未发现新的安全性信号，支持在中度至重度慢性肾脏病相关瘙痒青少年中进一步评估0.5 μg/kg剂量。

慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）相关瘙痒是成人血液透析（hemodialysis, HD）患者中常见且痛苦的症状，显著损害健康相关生活质量（health-related quality of life, HRQoL），并常伴随焦虑、抑郁、睡眠障碍等问题。其发病机制涉及皮肤细胞中μ-阿片受体过度表达与活性增强、κ-阿片受体下调等多种因素。超过60%的成人HD患者受CKD相关瘙痒影响，其中约40%为中至重度症状。相比之下，儿童人群中该病的流行病学资料较少，但估计约22%～24%的腹膜透析或HD儿童存在瘙痒，且严重程度随年龄增长而增加。Difelikefalin是一种合成D-氨基酸四肽，属于外周限制性选择性κ-阿片受体激动剂，已在全球40多个国家获批用于成人HD患者中重度CKD相关瘙痒的治疗。两项3期安慰剂对照研究（KALM-1和KALM-2）显示，difelikefalin可显著降低成人瘙痒严重程度并改善HRQoL。然而，目前尚无批准用于青少年HD患者CKD相关瘙痒的治疗药物。为此，研究人员开展本研究，作为difelikefalin在青少年人群中广泛临床评估的一部分，旨在评价单次静脉注射（intravenous, IV）difelikefalin在12～17岁维持性HD青少年中的药代动力学（pharmacokinetics, PK）特征、安全性和耐受性，并为其后续剂量选择提供依据。

研究人员开展了一项多中心、开放标签、单臂、单剂量2a期研究，研究代号为KOR-PED-201，于2021年11月至2023年5月在英国、意大利和黎巴嫩的5个中心进行。研究纳入12～17岁、已接受维持性HD至少3个月、每周至少3次、处方干体重20～100 kg的青少年。受试者在每周第一次HD结束后15分钟内接受单次0.5 μg/kg干体重的difelikefalin静脉推注。研究人员在给药后多个时间点采集血样，采用经验证的液相色谱-串联质谱法测定血浆difelikefalin浓度，并使用非室模型计算PK参数，包括最大血浆浓度（C_max）、0至48小时浓度-时间曲线下面积（AUC_{0–48 h}）、外推至无穷的AUC（AUC_inf）、清除率（clearance, CL）和分布容积（volume of distribution, Vd）等。同时，研究人员将青少年的C_max、AUC_{0–48 h}和AUC_inf与既往成人HD研究（NCT02229929）中的相应数据进行预设数值比较。安全性评估包括不良事件（adverse events, AEs）记录、体格检查、生命体征、实验室检查和12导联心电图。

参与者（Participants）：共筛选10例受试者，8例完成研究并纳入安全分析集（3例男性、5例女性，平均年龄15.0岁）。其中7例（3例男性、4例女性，平均年龄15.1岁）具有可评估的PK数据，构成PK分析集。所有受试者基线均无CKD相关瘙痒。

药代动力学（Pharmacokinetics）：所有可评估受试者在给药后5分钟即可检测到difelikefalin血浆浓度，浓度-时间曲线呈多相下降，包含分布相和终末消除相。平均（标准差）C_max为6.03（1.81）ng/mL，AUC_{0–48 h}为63.4（17.4）h·ng/mL，AUC_inf为72.5（23.7）h·ng/mL。透析对difelikefalin的清除作用显著：第二次透析前（44小时）平均浓度为0.45（0.22）ng/mL，透析后（48小时）降至0.08（0.08）ng/mL，清除率达82%。与成人研究相比，青少年和成人的总体药物暴露相当，受试者间变异度（以算术变异系数%衡量）在两组间也较为一致，青少年为27.4%～32.6%，成人为24.9%～41.3%。

安全性/耐受性（Safety/tolerability）：8例受试者中，1例（12.5%）报告了两项治疗期间出现的不良事件（treatment-emergent AEs），分别为头晕和头痛，均发生在给药后2分钟内，并于当天缓解，无需对difelikefalin采取处理措施，强度为轻度，被认为可能与研究药物相关。未发生导致研究退出的AEs，也无严重或重度AEs。生命体征、心电图及实验室检查均未见有临床意义的变化，仅1例受试者在筛选、基线和第3天出现肌酐、尿素氮及尿素氮/肌酐比值升高，但未被判定为临床显著。

讨论部分指出，这是首个在儿科人群中评估difelikefalin的研究。单次0.5 μg/kg给药后，青少年HD患者的总体暴露与既往成人数据一致，证实了difelikefalin在该人群中的PK特征。透析清除率在青少年中为82%，与成人多剂量研究中报告的73%～80%相符。单次difelikefalin在青少年HD中耐受性良好，观察到的AEs（头晕和头痛）与成人已知安全性特征一致，未发现新的安全信号。该结果支持在青少年HD患者中进一步开展difelikefalin研究，如正在进行的KOR-PED-202（NCT06593392）2b期研究，该研究将在每次HD后给予0.5 μg/kg difelikefalin，每周3次，持续12周，以评估其安全性、耐受性及多次给药后的血浆浓度。本研究局限性与其他2a期研究相似，包括样本量小、单次给药以及无对照组。

研究结论为：在血液透析青少年中，单次静脉注射difelikefalin 0.5 μg/kg的药代动力学特征与既往成人血液透析患者的报告相当。本研究中单次静脉注射difelikefalin 0.5 μg/kg耐受性良好，观察到的AEs与成人中difelikefalin的已知安全性特征一致。基于观察到的PK和安全性数据，选择difelikefalin 0.5 μg/kg剂量用于伴有中度至重度瘙痒的青少年血液透析患者进行进一步研究。