《Pediatric Nephrology》：When to start continuous kidney replacement therapy in critically ill children: a practical, PICU-focused, evidence-based review
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急性肾损伤（AKI）和液体超负荷（FO）在危重症儿童中常见，已被证实与不良预后相关。持续性肾脏替代治疗（CKRT）是儿科重症监护中治疗合并AKI和FO患儿首选的肾脏支持模式，并可能用于非肾脏适应症，如危及生命的毒素或电解质清除。然而，CKRT的启动时机仍是一个
急性肾损伤（AKI）和液体超负荷（FO）在危重症儿童中常见，已被证实与不良预后相关。持续性肾脏替代治疗（CKRT）是儿科重症监护中治疗合并AKI和FO患儿首选的肾脏支持模式，并可能用于非肾脏适应症，如危及生命的毒素或电解质清除。然而，CKRT的启动时机仍是一个存在争议且临床决策变异极大的问题。经典的透析指征已明确确立，但现代儿科重症监护实践日益强调对FO及进行性多器官功能障碍的早期干预。成人随机对照试验未显示仅基于生化阈值（主要为AKI分期）的早期CKRT启动可带来生存获益。然而，由于儿童在疾病生物学、发育生理学及液体耐受性方面的独特性，这些研究结果对儿科人群的适用性受到限制。本综述整合了当前证据和专家指导意见，为危重症儿童CKRT启动提供一个以生理学为导向的实用框架。重点强调对肾脏功能轨迹、液体平衡及肾外器官影响的动态评估，而非固定的生化阈值或僵化的时间范式。综合考量这些因素可平衡早期启动CKRT的相对获益与风险，促进及时且个体化的临床决策，从而优化这一脆弱人群的预后。
论文主体内容总结
引言
急性肾损伤（AKI）影响约30–50%的儿科重症监护病房（PICU）危重症患儿，并与死亡率增加、机械通气时间延长、ICU住院时间延长及远期肾脏 morbidity 独立相关。持续性肾脏替代治疗（CKRT）已成为儿科重症监护中主要的肾脏支持模式，尤其适用于血流动力学不稳定或合并复杂多器官功能衰竭的患儿。随着技术进步和临床经验积累，CKRT的安全性提高，其应用在过去数十年间显著增加。CKRT的适应症已超越经典生化指标异常，扩展至缓解液体超负荷（FO）和支持衰竭器官系统。然而，由于缺乏高质量证据，危重症儿童CKRT应用的实践推荐仍显不足。欧洲新生儿和儿科重症监护学会（ESPNIC）重症监护肾脏病学组对160个欧洲PICU进行的调查发现，CKRT实施各环节均存在广泛实践差异，包括启动时机。与其他重症监护中升级器官支持的决定类似，CKRT启动决策受医师个人经验或机构惯例影响。此外，多数CKRT设备为成人和年长儿童设计，使婴幼儿CKRT实施尤为复杂，需要由肾脏病学家、重症医学专家、护士和生物医学技术人员组成的多学科团队提供高水平专业培训和技能支持。因此，人员配备等后勤因素可能影响夜间或周末等特定时段的CKRT启动或延迟决策，且各机构间存在差异。
PICU中CKRT：“早期”与“晚期”启动范式的局限性
“早期”与“晚期”启动CKRT的二分法主导了近期学术讨论，但存在定义不一致和临床实用性有限的问题。“早期”的定义差异很大，包括基于AKI分期（KDIGO 2期 vs 3期）、自ICU入院或AKI诊断的时间、血清尿素或肌酐等生化阈值、启动时FO程度等。在脓毒症中，定义更为异质，起始点从脓毒症诊断到PICU入院再到AKI 2/3期出现时间各不相同。在儿科患者中，这些指标存在重要局限性。血清肌酐受年龄、肌肉量、液体蓄积导致的血液稀释及基线肾功能影响，作为CKRT的独立触发指标价值有限。AKI分期不能反映血流动力学不稳定或进行性器官衰竭，而基于时间的定义忽视了危重症的异质性轨迹。因此，僵化的“早期vs晚期”方法可能导致过早启动使儿童暴露于不必要风险，或延迟治疗使FO加重直至发生不可逆器官损伤。从PICU视角出发，CKRT启动时机应被概念化为由动态演变的生理参数驱动的连续性决策，而非由实验室阈值或经过时间定义的单一时间点。
绝对适应症：CKRT不可协商的情形
尽管实践中存在差异，但对于必须启动且不应延迟CKRT的临床情景已达成共识。紧急启动CKRT的绝对适应症包括：进行性重度AKI伴少尿/无尿（<0.5 ml/kg/hr）；对药物治疗无反应的难治性高钾血症；经通气优化和药物治疗仍难以纠正的重度代谢性酸中毒；尿毒症并发症如脑病或心包炎；重度代谢异常，尤其是急性肝衰竭和遗传性代谢性疾病（如对药物治疗无效的高氨血症）；导致呼吸或心血管损害的难治性液体超负荷；以及某些需要体外清除的毒物暴露（如甲醇、乙二醇，在有专业经验的中心）。在这些情况下，决策焦点从是否启动CKRT转向启动的紧迫性和模式选择。延迟启动CKRT可能导致可预防的发病和死亡。在部分临床情景中，如危及生命的高钾血症或高氨血症，间歇性血液透析（iHD）可能优于连续性模式，因其可在相对较短的治疗时间内快速清除小分子物质。
液体超负荷：儿科重症监护中最有力的触发因素
在潜在的CKRT触发因素中，液体超负荷（FO）是儿童中最一致且临床可操作性最强的标志物。FO定义为自ICU入院以来的累积正液体平衡占基线体重的百分比。脓毒症、心脏手术后及体外膜氧合（ECMO）支持的危重症儿童发生重度FO的风险增加。多数研究将FO定义为轻度（<10%）、中度（10–20%）和重度（>20%）。多项儿科研究表明，CKRT启动时FO超过10–20%与死亡率增加、机械通气时间延长、ICU住院时间延长及肾脏恢复可能性降低密切相关，且独立于疾病严重程度。Alobaidi等人的荟萃分析发现，FO每增加1%，死亡几率增加6%。这一关联在儿科中比成人更显著，可能反映了儿童对容量过多的耐受性较低，以及FO对呼吸和心血管功能的更大影响，尤其在婴儿和新生儿中，反复的正液体平衡可在短时间内导致严重FO。临床实践中，FO超过10%且持续正平衡应促使认真考虑启动CKRT，特别是当利尿剂抵抗阻碍液体清除或FO导致氧合或通气受损时。此外，在此临床情景下，CKRT为药物治疗和充分营养支持提供了空间。
肾脏-器官串扰：超越肾脏指标的适应症扩展
对器官串扰认识的不断深入表明，危重症中AKI很少孤立发生。肾脏与肺、心脏、肝脏、免疫系统和大脑之间的相互作用促进全身性疾病进展和多器官功能障碍。因此，CKRT不仅作为肾脏替代治疗，而且在体外多器官支持背景下作为多器官功能障碍的支持性治疗发挥作用。
呼吸系统影响
液体超负荷加重肺水肿，降低肺顺应性，延长呼吸机依赖时间。CKRT可实现精确、渐进的液体清除，在利尿剂治疗失败时改善肺力学并促进脱机。此外，CKRT有助于恢复酸碱状态，因为呼吸衰竭患者可能因肺保护性通气导致呼吸性酸中毒，加重已有的代谢性酸中毒。
心血管效应
在心肌功能障碍或心脏术后的儿童中，即使是轻度FO也可损害心室顺应性并降低心输出量。因此，尤其在心脏手术后，必须密切关注液体平衡以防止心肌拉伸和功能障碍，特别是对正液体平衡耐受余量极小的重症新生儿。CKRT可通过优化前负荷和减少静脉淤血改善血流动力学。
脓毒症相关AKI
脓毒症诱导的AKI由炎症和微循环紊乱驱动，而不仅仅是低灌注。CKRT通过酸碱调节和液体管理支持体内稳态。尽管现代高流量滤器可有效清除中等大小炎症介质，理论上可调节脓毒症诱导的免疫反应，但细胞因子清除在脓毒症中的临床获益尚未证实，因此不应仅为此目的在科研环境之外启动CKRT。此外，CKRT与特定吸附滤器（如CytoSorb?或oXiris?）的组合正在积极研究中，但迄今未显示生存获益。
成人随机试验的启示及其儿科相关性
过去十年开展的大型成人随机对照试验（AKIKI、ELAIN、IDEAL-ICU、AKIKI-2和STARRT-AKI）探讨了CKRT启动时机对患者预后的影响。除单中心ELAIN试验外，所有其他试验均未显示基于AKI分期的早期CKRT启动具有生存获益。这些试验还表明，延迟组中有相当比例的患者无需透析即恢复，凸显了不必要治疗的风险。最大型、最新的多中心STARRT-AKI试验比较了加速策略（至少AKI 2期）与延迟策略（根据传统适应症或AKI超过72小时启动），未显示90天全因死亡率差异。加速策略组患者不良事件更多，即血流动力学不稳定事件，且90天肾脏替代依赖的相对风险为1.74。此外，标准策略组38%的患者未接受肾脏替代治疗。同样，在主要针对脓毒症患者的IDEAL-ICU试验中，延迟策略组38%的患者未接受肾脏替代治疗，其中75%实际恢复了肾功能。重要的是，这些研究中的延迟启动并不等于不透析，而是在预设生理指征出现后启动的密切监测策略。综合来看，近期RCT提示，在成人ICU患者中，若无危及生命的并发症，更延迟的观望策略，即“不太早也不太晚”的策略，似乎是避免不必要伤害的更优选择。然而，将这些发现外推至儿科需谨慎，原因包括：AKI病因不同（如先天性异常、先天性心脏病新生儿心脏手术）；FO在儿童中的临床影响更大；独特的发育和营养考量；小患者血管通路和体外回路的技术挑战。PICU临床医生的关键信息是：仅基于AKI分期常规早期启动CKRT并不合理。
儿科CKRT启动时机回顾性研究
少数单中心儿科回顾性研究分析了CKRT启动时机对患者预后的影响。Modem等人显示儿科存活者CKRT启动显著早于非存活者（2 vs 3.4天）。Cortina等人的研究显示CKRT启动时机是死亡率的独立预测因子，每延迟1小时启动，死亡几率增加1%。近期大型多中心回顾性WE-ROCK研究分析了CKRT启动时间与复合结局MAKE-90（90天死亡或持续肾功能障碍）的交互作用。CKRT启动时间在MAKE-90组中长约1天（3 vs 2天），每延迟1天启动，MAKE-90几率增加约3%，90天死亡率增加约4%。这些研究均将CKRT启动时间定义为从PICU入院到CKRT开始的时间。而Banigan等人的研究将启动时间定义为从3期AKI到CKRT开始的时间，显示存活者CKRT启动时间显著短于非存活者（37 vs 133小时），较长的启动时间与死亡率增加独立相关。Landzberg等人的荟萃分析发现，成人临床试验未显示早期CKRT获益，而观察性研究显示早期肾脏替代治疗有死亡率获益，但作者指出观察性研究存在偏向支持早期启动的内在选择偏倚。鉴于儿科研究的观察性本质，无法得出确定性推荐，但支持谨慎避免过度液体超负荷。
PICU中CKRT启动的实用框架
儿科重症监护中CKRT启动决策应整合三个动态领域，而非固定阈值：
肾脏轨迹
考虑AKI的严重程度和进展、尿量及对利尿剂的反应。对于血流动力学稳定的患者，应进行呋塞米应激试验（FST）评估肾小管功能。FST阴性结合血清肌酐或尿素升高，在肾功能恶化背景下支持升级肾脏支持。应关注这些参数在连续测量中的轨迹而非孤立数值。
液体平衡和预期液体需求
计算FO百分比并评估实现中性或负平衡的可行性。预判持续液体需求，包括血管活性药物输注、营养支持和血液制品。整合体格检查结果和床旁即时超声（POCUS）等无创工具评估容量状态。已提出多种技术，如肺超声检测间质液蓄积（B线）。下腔静脉塌陷指数（IVCCI）和IVC/主动脉比值也被发现是ICU中有用的床旁工具。但这些技术需要充分培训且依赖操作者，POCUS补充而非替代临床评估。
肾外器官影响
评估呼吸功能损害（如氧合恶化）、心血管不稳定（如正性肌力药物需求升级）、神经功能障碍，或因肾功能障碍或FO导致无法提供充分营养。当肾功能进行性恶化并伴有临床显著的FO和/或对药物治疗无反应的肾外器官损害时，应启动CKRT以支持全身生理功能。
特殊PICU人群的特殊考量
新生儿和小婴儿
这些患者对FO耐受性低，利尿储备有限。高体外回路-患者容量比要求仔细权衡风险与获益。早期考虑CKRT通常是合理的，尤其心脏手术后。
ECMO或心脏病儿童
先天性心脏病或ECMO支持的儿童特别容易发生液体蓄积及相关并发症，尤其存在舒张功能障碍时。预期性CKRT启动以预防FO和促进心脏恢复可能改善预后。心脏手术后患者中，腹膜透析（PD）常是CKRT的可接受替代方案，尤其当复杂心脏手术和长时体外循环的新生儿预置PD导管时，可实现低阈值早期启动肾脏替代治疗。Murphy等人证明ECMO新生儿早期启动CKRT可改善营养输送。
儿科急性肝衰竭
在儿科急性肝衰竭（PALF）中，CKRT可能需要为控制高氨血症、稳定酸碱状态和液体管理而早期启动，启动时机由神经状态和脑水肿风险指导，而非传统肾损伤标志物。与多数AKI危重症儿童不同，PALF中启动CKRT的决策常由肾外指征驱动，即快速体外氨清除以最小化继发性脑损伤。Deep等人的研究显示，以氨阈值≥150 μmol/L和/或III级肝性脑病为指征的早期CKRT启动与改善患者预后相关。因此，急性肝衰竭患儿不应将AKI的存在或严重程度作为CKRT启动的先决条件。
过早启动CKRT的风险
CKRT存在血管通路并发症、回路凝血、电解质紊乱、药物清除变异以及心理和资源负担等风险。在没有明确生理指征的情况下启动CKRT可能使儿童不必要地暴露于这些伤害。大型成人RCT中的主要并发症是血流动力学不稳定和肾脏替代依赖（因内源性肾功能不恢复），尤其在已有慢性肾病的患者中。血流动力学不稳定是重要关注点，尤其在小儿童和婴儿中，其血容量与体外容量之比不利。
新兴生物标志物和预测工具
新型生物标志物如中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）和组织金属蛋白酶抑制剂（TIMP-2*IGFBP7）可能识别有AKI进展风险的儿童。其在指导CKRT时机中的作用仍处于研究阶段，应补充而非替代临床评估。尿NGAL（uNGAL）是研究最充分的生物标志物，多项儿科研究显示其对AKI预测具有良好敏感性。另一个有前景的预测工具是肾绞痛指数（RAI），其结合AKI风险评估和FO，并纳入患者诊断。Basu等人显示第1天RAI≥8可充分预测第3天严重AKI风险，并与ICU住院时间延长、机械通气延长和死亡率增加相关。RAI与uNGAL联合使用可进一步提高严重AKI的预测准确性。近期TAKING-FOCUS 2研究中，Goldstein等人开发了结合RAI和uNGAL的临床生理引导液体管理算法。被预测为严重AKI高风险的患者按临床决策支持路径治疗，包括FST和液体限制，若对FST无反应则在FO 10–15%时启动CKRT。按此算法治疗的患者与按传统指征启动CKRT的历史队列相比，CKRT启动时间更短（2.3 vs 4.5天）、启动时FO更少（4.1% vs 12.1%）、ICU住院时间更短（13 vs 24天）且生存率改善（65.4% vs 46.5%）。
未来方向
研究重点包括：评估液体超负荷引导的CKRT启动的儿科随机试验；FO测量和报告的标准化；将动态风险建模和预测分析整合至床旁决策；加强肾脏病学与重症医学学科间合作；比较整合决策算法与传统启动策略的前瞻性生理引导试验。
结论
危重症儿童CKRT启动不存在单一正确时间。最佳启动是一个动态、个体化的决策，整合肾脏轨迹、液体超负荷和肾外器官功能障碍。从僵化的时间范式转向生理驱动、预期性决策为改善这一脆弱人群的预后提供了最大机会。CKRT启动的未来不在于定义“早期”或“晚期”，而在于在正确的生理时刻识别正确的患者。
