UroVysion检测在影像学上尿路病变且尿细胞学阴性患者中的诊断性能及病理关联：一项1,256例大型真实世界研究

《World Journal of Urology》：Diagnostic performance and pathologic associations of the UroVysion assay in patients with upper tract lesions and negative urinary cytology: a large-scale real-world study of 1,256 patients

　　

目的：UroVysion检测（UroVysion assay）被广泛用于诊断上尿路尿路上皮癌（upper tract urothelial carcinoma, UTUC），但其在尿细胞学（urinary cytology）阴性患者中的价值仍不明确。研究人员评估了其在该特定人群中的诊断性能及病理学关联。方法：这项回顾性研究纳入1,256例影像学显示上尿路病变、尿细胞学阴性并接受术前UroVysion检测的患者。以病理诊断作为参考标准。采用敏感度、特异度、阳性预测值（positive predictive value, PPV）、阴性预测值（negative predictive value, NPV）和准确率评估诊断性能。采用逻辑回归（logistic regression）分析评估UroVysion阳性与高级别病变、淋巴血管侵犯（lymphovascular invasion, LVI）和肌肉浸润（≥ pT₂）之间的关联。根据肿瘤大小和位置进行亚组分析。结果：在1,256例患者中，1,007例（80.2%）患有UTUC，249例（19.8%）患有良性病变。UroVysion检测诊断UTUC的敏感度为66.9%，特异度为82.7%，PPV为94.0%，NPV为38.2%，总体准确率为70.1%。UroVysion阳性与高级别病变（OR = 2.10，p < 0.001）、LVI（OR = 1.63，p = 0.023）和肌肉浸润（OR = 1.32，p = 0.049）独立相关。交互检验（interaction tests）显示按肿瘤大小或肿瘤位置未见显著异质性。结论：在影像学上尿路病变且细胞学阴性的患者中，UroVysion检测提供补充诊断信息，并与不良病理特征相关。按肿瘤大小或位置未观察到这些关联的显著异质性。

上尿路尿路上皮癌（upper tract urothelial carcinoma, UTUC）约占尿路上皮恶性肿瘤的5%–10%，尽管相对少见，但生物学行为较侵袭。根治性肾输尿管切除术仍是标准治疗，而低危UTUC患者可考虑保留肾单位手术以保护肾功能，因此术前准确评估对个体化治疗至关重要。计算机断层扫描尿路造影（computed tomography urography, CTU）对肿瘤检测敏感度高，但病理分期准确性有限；尿细胞学（urinary cytology）特异性高，但敏感度仅40%–60%；输尿管镜活检可获得组织学确认，却存在采样误差、分期分级低估及膀胱内复发风险。UroVysion检测是一种商业化荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization, FISH）试验，检测脱落尿路上皮细胞中3、7、17号染色体非整倍体及9p21纯合缺失，反映尿路上皮癌相关的基因组不稳定性。与细胞学相比，UroVysion可提供客观分子信息，并在尿路上皮癌中显示互补诊断价值。既往研究提示UroVysion阳性可能与不良病理特征相关。然而，已报道的FISH诊断性能差异较大，可能与不同队列患者风险构成不同有关；多数研究样本量有限，且常将UTUC患者与健康对照比较。迄今尚无大规模研究专门聚焦影像学上尿路病变且尿细胞学阴性的患者，而这一临床情景最需要无创辅助工具。为此，研究人员开展大型真实世界研究，系统评估UroVysion检测的诊断性能及其与不良病理特征的关联，并得出该检测可提供补充诊断信息、与不良病理相关且未见按肿瘤大小或部位显著异质性的结论，对术前风险分层具有潜在意义。

主要关键技术方法：该回顾性队列来自北京大学第一医院和北京密云医院，2012年1月至2025年6月，最终纳入1,256例影像学上尿路病变、尿细胞学阴性且术前UroVysion检测者；以最终病理为参考标准，计算敏感度、特异度、阳性预测值（PPV）、阴性预测值（NPV）和准确率；采用单变量及多变量逻辑回归评估UroVysion阳性与高级别、淋巴血管侵犯（LVI）、肌肉浸润（≥ pT₂）的关联，并按肿瘤大小和部位行亚组分析及交互检验；尿细胞学取连续三日晨尿，UroVysion按标准阈值判读。

研究结果：
诊断性能：共1,256例，UTUC 1,007例（80.2%），良性249例（19.8%），其中173例经活检诊断、76例经手术切除诊断。2例初始UroVysion失败、4例可疑，重复检测后均获可评价结果。UroVysion诊断UTUC的总体敏感度66.9%（95%置信区间（confidence interval, CI）64.0%–69.8%），特异度82.7%（77.5%–86.9%），PPV 94.0%（92.0%–95.5%），NPV 38.2%（34.2%–42.4%），准确率70.1%（67.5%–72.5%）。1,007例UTUC中947例行根治性肾输尿管切除术，60例行输尿管节段切除术。76例手术确认良性中55例UroVysion阴性、21例阳性，特异度72.4%；173例活检阴性随访亚组中151例阴性、22例阳性，特异度87.3%。76例良性病变包括炎症47例（61.8%）、息肉样增生19例（25.0%）、结核7例（9.2%）、血管瘤2例（2.6%）、淋巴增殖性疾病1例（1.3%）。21例假阳性中炎症15例（71.4%）、息肉样增生5例（23.8%）、结核1例（4.8%）。

UroVysion阳性与病理特征关联：对1,007例病理确诊UTUC分析。男性498例（49.5%），女性509例（50.5%），年龄31–90岁；UroVysion阳性674例（66.9%）。非肌层浸润（< pT₂）480例（47.7%），肌层浸润（≥ pT₂）527例（52.3%）；低级别133例（13.2%），高级别874例（86.8%）；淋巴结转移49例（4.9%），LVI 138例（13.7%）。阳性组与阴性组在年龄、肿瘤位置、大小、多灶性、N分期上无显著差异（p > 0.05）。阳性组晚期肿瘤分期（p = 0.029）、更高级别（p < 0.001）、LVI（p = 0.014）比例更高。单变量显示阳性与高级别、LVI、肌层浸润显著相关；调整年龄、性别、肿瘤位置、大小和多灶性后，多变量逻辑回归确认独立关联：高级别（比值比（odds ratio, OR） = 2.10，p < 0.001）、LVI（OR = 1.63，p = 0.023）、肌层浸润（OR = 1.32，p = 0.049）。

按肿瘤大小和位置分层：以2 cm为界，阳性与高级别在≤2 cm（OR = 2.97，95% CI 1.65–5.34，p < 0.001）和>2 cm（OR = 1.64，95% CI 1.00–2.70，p = 0.049）均显著；LVI在≤2 cm（OR = 3.98，95% CI 1.16–13.72，p = 0.029）显著，>2 cm不显著；肌层浸润在任一大小亚组均不显著。交互检验无显著异质性：高级别p = 0.128，LVI p = 0.087，肌层浸润p = 0.522。按位置，阳性与高级别在输尿管肿瘤（OR = 2.96，95% CI 1.63–5.37，p < 0.001）和肾盂及输尿管同时受累（OR = 3.63，95% CI 1.06–12.44，p = 0.040）显著，肾盂肿瘤不显著；LVI和肌层浸润在位置亚组调整后未达显著。交互检验高级别p = 0.137，LVI p = 0.769，肌层浸润p = 0.803。

讨论总结：研究人员指出，尿细胞学与FISH类检测原理不同，UroVysion提供客观分子信息，在尿路上皮癌中具互补诊断价值。既往诊断研究对照多为非肿瘤或体检者，而临床中该检测常用于疑似UTUC患者，因此需在该特定人群评估。本队列中UroVysion诊断性能较好，PPV达94.0%，可作为可靠确认性检测；但NPV仅38.2%，阴性结果不能排除UTUC，故UroVysion阴性而影像高度可疑者仍应整合CTU、输尿管镜评估和密切随访。手术确认良性病变反映真实世界诊断挑战，主要为炎症、息肉样增生和结核，均为UTUC模拟病变，而非健康对照。特异度因非癌组参考标准而异：手术确认良性组72.4%，活检阴性随访组87.3%，后者对总体82.7%贡献更大；鉴于参考标准和诊断路径不同，此差异应谨慎解释，不一定代表UroVysion真实性能差异。保留肾手术日益重要，欧洲泌尿外科学会（European Association of Urology, EAU）指南认为低危UTUC可考虑保留肾单位；但术前评估与最终病理不一致仍是挑战，高达20%–30%术前判定低危者最终为肌层浸润或高级别。Su et al. 报道UroVysion与肌层浸润和高级别相关；Xu et al. 发现按常规标准低危患者中UroVysion阳性与不良病理相关。本研究中多变量回归显示UroVysion阳性独立关联高级别、LVI和肌层浸润，与肿瘤分级关联最强；这可能因UroVysion检测反映基因组不稳定的染色体异常，但该研究仅以二分类结果评估，不能建立直接机制关系。肿瘤大小和位置是术前评估临床相关组成，研究人员利用1,007例队列进行探索性分层。2 cm阈值与EAU风险分层一致；高级别关联跨大小类别保持，交互检验不支持大小显著效应修饰。位置交互检验亦无证据表明肿瘤位置实质性改变上述关联。LVI和肌层浸润的亚组模式较不一致，应更谨慎解释。总体最一致的病理关联是高级别，包括≤2 cm肿瘤。UroVysion不应作为治疗选择或保留肾手术的独立工具，但当常规术前评估不确定时可能提供补充信息。局限性包括回顾性选择偏倚；非癌组可靠标准困难，活检阴性者要求至少6个月影像随访无进展，但仍存在极低假阴性可能；高PPV和低NPV受患病率影响，本临床选择队列患病率高；细胞学报告标准随时间演变，无法按单一系统回溯统一；研究人群限于影像学上尿路病变且尿细胞学阴性者，结果可能不适用于未选择的血尿评估或尿细胞学阳性患者；需大规模前瞻性多中心试验验证。

研究结论翻译：在影像学上尿路病变且细胞学阴性的患者中，UroVysion检测对UTUC的总体准确率为70.1%，并与不良病理特征独立相关。根据肿瘤大小或位置，未证明这些关联存在显著异质性。