《Egyptian Liver Journal》：Cholangiocarcinoma in clinical practice: advances and unmet needs
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胆管癌（cholangiocarcinoma, CCA）是一类起源于胆道树的致死性癌症的统称。在肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）之后，CCA是第二常见的原发性肝脏恶性肿瘤，占所有原发性肝脏肿瘤的15%。由于常在晚期才被确诊
胆管癌（cholangiocarcinoma, CCA）是一类起源于胆道树的致死性癌症的统称。在肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）之后，CCA是第二常见的原发性肝脏恶性肿瘤，占所有原发性肝脏肿瘤的15%。由于常在晚期才被确诊，其预后较差。实现完全切除仍是一项挑战。目前已存在多种不同的CCA分子亚型，每种亚型具有各自独特的治疗反应和预后。CCA的高度异质性和化疗耐药也是常用治疗手段面临的另一限制。为增進对CCA的了解并引起对当前空白的关注，研究人员提供了该领域最新进展的总结，重点涵盖起源细胞、分类、遗传图谱、表观遗传改变、新型生物标志物、人工智能（artificial intelligence, AI）整合以及包括肝移植在内的治疗线数。
流行病学
CCA的发病率和死亡率在地理上差异显著。东半球国家发病率最高，加拿大为0.4/10万，而泰国东北部报道的最高发病率达85/10万。约50%–60%的CCA为肝门部胆管癌（pCCA），20%–30%为远端胆管癌（dCCA），肝内胆管癌（iCCA）占比不超过10%。男性多于女性。多数国家iCCA死亡率呈上升趋势，部分原因可能归因于诊断技术改进带来的诊断漂移及既往将iCCA误诊为其他部位转移癌。eCCA死亡率以东亚地区最高，而欧洲和北美部分国家也呈现较高水平。
病理生理学
CCA通常发生于慢性炎症背景下，可由癌前病变发展或直接新生。癌变由原癌基因和抑癌基因的多种突变介导，常见突变包括RAS、BRAF、TP53、SMAD4及KRAS等。具体分子致癌通路尚未完全明确，且遗传突变随基础疾病病因（尤其是寄生虫诱导的致癌作用）而异。
危险因素
多数CCA无明确遗传易感性及清晰病因。危险因素随种族和地理区域不同而变化，肝吸虫感染、原发性硬化性胆管炎（PSC）、胆管囊肿、肝胆管结石等是已知风险因素，具体因肿瘤部位而异。
CCA分类
CCA按解剖位置分为肝内胆管癌（iCCA）和肝外胆管癌（eCCA），后者进一步分为肝门部胆管癌（pCCA）和远端胆管癌（dCCA）。pCCA又称Klatskin肿瘤。iCCA可起源于从胆小管至二级胆管的各级胆道组织。形态学生长模式主要有三种：导管内生长型（IG）、导管周围浸润型（PI）和肿块形成型（MF），其中MF最为常见，约占iCCA的65%。
CCA基因组特征
文献已显示CCA存在常见突变，尤其是iCCA。已鉴定出EGFR、KRAS、BRAF、TP53、BAP1、IDH1、IDH2、FGFR2、ROS1、PBRM1和ARID1A等多种致癌基因和抑癌基因的改变。FIGHT-202研究中，45%的CCA患者存在临床可干预的遗传改变，包括IDH1错义突变（10%）、ERBB2改变（8%）、FGFR2改变（7%）、PIK3CA改变（7%）和BRAF突变（5%）。iCCA与eCCA的分子图谱存在显著差异：IDH突变和FGFR融合/突变/扩增在iCCA中更常见，而KRAS突变、ERBB2扩增/过表达在eCCA中更常见。小胆管型iCCA常携带IDH1/IDH2突变和FGFR2改变，大胆管型iCCA则类似eCCA，常见KRAS和/或TP53突变。
CCA诊断工具
临床表现
CCA早期通常无症状。pCCA和dCCA以梗阻性黄疸为特征，iCCA较少出现黄疸，且多提示疾病晚期。其他晚期症状包括厌食、体重下降、恶心、乏力、瘙痒、腹痛等。约20%–25%的iCCA为偶然发现。
影像学
磁共振胰胆管成像（MRCP）是诊断CCA的首选影像学手段，具有较高的敏感性、特异性和准确性，可评估胆管、血管结构和微血管浸润，并可区分CCA与HCC。FDG-PET常用于分期和监测淋巴结转移，但可因胆道炎症或黏液性肿瘤出现假阳性或假阴性。
CCA生物标志物
糖类抗原19-9（CA19-9）诊断CCA的敏感性为50%–90%，特异性为54%–98%，水平升高提示预后不良。癌胚抗原（CEA）也可辅助诊断和监测复发。液体活检（LB）中，胆汁具有最高的诊断效能（AUC 0.95），其次为血清（0.913）、组织（0.846）和尿液（0.745）。血浆游离细胞DNA（cfDNA）可反映肿瘤负荷和基因组改变，循环microRNA（如miR-21和miR-122）联合CA19-9可提高诊断敏感性。
组织病理学与起源细胞
CCA缺乏特异性影像学征象，确诊需依靠组织病理学或细胞学分析。常用方法包括经内镜逆行胰胆管造影（ERCP）引导下的胆管活检、刷检和荧光原位杂交（FISH），以及经皮经肝胆管造影（PTC）和超声内镜（EUS）引导下细针穿刺（FNA）。超过90%的CCA为不同程度分化的腺癌。根据受累胆管大小，iCCA分为小胆管型（起源于肝干细胞/祖细胞，HpSCs）和大胆管型（黏液产生性柱状细胞排列的大导管或乳头状结构）。
CCA分期系统
目前尚无普遍接受的分期方法，多采用AJCC TNM系统，但其存在一定缺陷，如区分T2与T3肿瘤能力不足，且多灶性iCCA预后与肝外转移相似。第8版AJCC引入5 cm肿瘤大小阈值，将T1分为T1a和T1b，研究显示肿瘤最大径>5 cm是独立预后因素。
CCA患者的治疗选择
手术切除
R0切除是iCCA唯一的根治性手段，可通过半肝切除、扩大肝切除、肝段切除等实现，部分情况下需联合胆管分叉和肝外胆管切除。多灶性iCCA通常被视为转移性疾病，是手术禁忌。pCCA手术并发症发生率高，术后死亡率达15%，约三分之一的初始可切除患者最终无法接受手术。dCCA确诊时仅少数可切除，即便切缘阴性复发率仍高。
肝移植
肝移植（LT）在早期不可切除pCCA中的应用逐渐被接受，NCCN指南推荐用于肿瘤直径<3 cm、无肝内或肝外转移及淋巴结受累的高度选择患者，严格选择、新辅助治疗和术前分期可获得良好结局。LT用于iCCA仍存在争议，大多中心视为禁忌。
化疗
辅助化疗方面，BILCAP研究显示卡培他滨较观察组改善中位OS（51.1 vs 36.4个月）。GC方案与卡培他滨辅助化疗的2年无病生存率无显著差异，但GC组3-4级不良事件发生率更高（84% vs 16%）。一线系统治疗中，ABC-02试验确立了顺铂联合吉西他滨（GC）为标准方案，中位OS为11.7个月。联合免疫检查点抑制剂（ICIs）如度伐利尤单抗（TOPAZ-1研究）可进一步改善OS。二线治疗中，ABC-06试验推荐FOLFOX方案，中位OS获益有限（6.2 vs 5.3个月）。新辅助化疗NEO-GAP研究评估了白蛋白紫杉醇联合吉西他滨和顺铂用于可切除高危iCCA，疾病控制率达90%，中位RFS为7.1个月。
免疫治疗
免疫检查点抑制剂（ICIs）已改变晚期CCA的治疗格局，靶向PD-1、PD-L1、CTLA-4的抗体及癌症疫苗、过继细胞疗法等正在探索。帕博利珠单抗在MSI-H肿瘤患者中显示出良好疗效（ORR 40.9%，中位DOR 30.6个月）。
生物标志物导向的靶向治疗
约40%的CCA存在潜在可干预的遗传改变，包括IDH1突变（15–20%）、FGFR2融合（10%）、HER2扩增/突变（5–10%）和BRAF突变（3%）。艾伏尼布（ivosidenib）用于mIDH1 CCA患者，中位PFS为3.8个月，中位OS为13.8个月。培米替尼（pemigatinib）在FGFR2融合/重排患者中ORR为37.0%。达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变CCA的ORR为53%。帕博利珠单抗已被FDA批准用于MSI-H/dMMR实体瘤（包括CCA）的治疗。
AI在CCA管理中的应用
人工智能（AI）通过整合血清学、组织学染色和影像学特征，在CCA诊断和预后预测中展现出价值。基于CT图像的卷积神经网络（CNN）可区分iCCA与HCC，其准确性和特异性优于放射科医生。基于MRI特征的CNN识别肝脏肿瘤的特异性达98%。机器学习放射组学模型预测pCCA和iCCA术后早期复发的AUC高于传统AJCC第8版TNM分期系统。AI还可评估全基因组测序中的cfDNA以早期识别CCA。
AI模型临床转化的障碍
AI模型在外部验证中性能显著下降，主要原因是研究异质性高、CT采集协议不一致、患者人口学差异以及医学图像尺寸过大等问题。需要多中心研究采用标准化技术以提高模型的稳健性和泛化能力。
CCA的预后
iCCA预后受肿瘤病理特征、分子标志物、患者临床因素、全身炎症标志物及治疗相关因素共同影响。5年生存率仅7%–20%。肿瘤大小和数量与预后相关。多种蛋白质和细胞因子（如CYFRA 21-1、MMP-7、骨桥蛋白、IL-6等）可能为负性预后指标，p27高表达则为有利因素。ACSL4是新发现的与不良预后相关的生物标志物。循环肿瘤细胞可预测患者特征和生存。CCA常转移至肝脏、腹膜、淋巴结甚至脑。合并PSC者预后较差。
未解决的争议与未满足需求
筛查方面，高危人群（如PSC、慢性胆管结石患者）缺乏标准化监测方案，CA19-9等血液标志物准确性有限且易受良性胆道疾病干扰。药物治疗方面，FGFR2和IDH1靶向治疗易出现获得性耐药，靶向治疗失败后缺乏共识性后续方案，且CCA罕见导致研究多为小样本单中心研究，无法充分反映iCCA与eCCA的异质性。肝移植方面，LT对高度选择的pCCA有效，但扩展至iCCA仍有争议；基因检测可及性不足，成本高且活检组织少；AI和放射组学模型在内部测试中表现优秀，但外部验证准确性下降，受制于影像采集协议不统一和缺乏共享的多中心数据。
结论与未来展望
CCA是第二常见的原发性肝癌，仅20%的病例有已知危险因素，预后差。手术仍是最主要的根治手段，但化疗免疫治疗、分子谱分析和靶向治疗已扩展晚期疾病的治疗选择。未来需寻找所有危险因素、调整生活方式、加强HBV疫苗接种和HCV治疗、制定区域化预防策略、建立早期筛查指南、开发更多非侵入性生物标志物、整合多组学数据、进行多学科个体化管理、实施常规基因组谱分析指导治疗、开展临床试验和前瞻性队列研究，并利用标准化技术和数据增强改善AI模型泛化能力。同时应从解剖学分类转向与患者生存直接相关的功能性分子亚型，并推动全球合作制定统一的筛查、风险分层、诊断和管理指南。
