面向持续监测的生物传感器：挑战、材料创新与未来方向——用于先进医疗与环境应用

《Frontiers in Sensors》：Continuous monitoring biosensors for advanced healthcare and environmental applications: challenges, material innovations and future directions

　　

本综述批判性地探讨了持续监测生物传感器的发展历程，以及推动其从一次性或周期性测量传感器向长期、互联、自主运行传感器转变的技术进步。研究采用文献计量学方法分析了144篇文献，绘制出该领域的整体图谱，清晰展示了其增长态势、多学科交叉特性、技术发展脉络及核心应用领域。综述系统性地论述了电化学与光学转导策略，并重点介绍了包括碳纳米管、石墨烯量子点、MXenes、共价有机框架（COFs）、分子印迹聚合物（MIPs）、功能聚合物、水凝胶及手性复合材料在内的先进功能材料。特别关注了这些材料在增强电荷转移、提高分析物可及性、选择性、可逆识别、抗生物污染性能、机械柔韧性、信号稳定性及传感器再生等方面的应用。文中展示了用于临床相关生物标志物和代谢物持续监测的可穿戴、可植入、可生物降解及自供电平台架构，并探讨了用于水传播污染物、重金属、抗生素、病原体及其他污染物环境监测的平台。综述还考察了微流控、无线通信、人工智能/机器学习、边缘与云计算及物联网技术的融合，展现了向多重分析、互联及闭环生物传感系统演进的趋势。在所有上述领域中，分析表明，阻碍技术转化的关键障碍包括传感器再生、生物污染、信号漂移、基质干扰、校准、能量需求、生物相容性、器件集成、可扩展性、网络安全、法规遵从以及临床/现场验证不足。值得注意的是，包括灵敏度和检测限（LOD）在内的分析参数被证明不足以评估部署就绪度，长期稳定性、基质耐受性、可重复性和真实世界验证均为必要指标。未来研究方向包括可再生与抗污染传感界面、多模式与自供电平台、仿生理与微创架构、人工智能赋能的信号解读、标准化性能指标、可规模化制造以及严格的临床与环境验证。总体而言，本综述强调先进材料、生物识别、器件工程、能量管理、数字连接和数据分析是可靠持续生物传感用于个性化医疗与环境监测应用的关键推动因素。

1 引言

持续监测生物传感器是传统生物传感技术的延伸，能够在较长时间内多次或连续测量目标分析物。本文定义了六个监测层级，从单次测量到闭环系统，用于分类监测能力。传统分析技术依赖周期性采样和实验室分析，难以实现实时检测和干预。持续监测技术能够在异常发生前进行检测，尤其适用于生理或环境条件波动、短期事件难以被重复测量捕获的场景。持续葡萄糖监测（CGM）的成功推动了可穿戴和植入式电化学生物传感器的研究。然而，大多数生物传感器研究仍局限于实验室概念验证，仅有少数设备进入临床验证或常规部署。传感器再生困难、选择性漂移以及实验室到现场的性能差异是三大核心问题。先进功能材料的发展与微流控、无线通信、人工智能等技术相结合，正推动系统向集成化闭环方向发展。

2 综述文献概览

本文采用文献计量学方法分析了144篇文献。文献检索于2026年7月7日至30日在ScienceDirect数据库进行，通过标题和摘要筛选以及全文评估确定纳入文献。分析显示该领域快速增长，Elsevier是主要出版商，美国和中国贡献突出，电化学和光学传感器最为常见，医疗监测是主要应用领域。图2和图3分别展示了出版趋势的文献计量总结和主要研究领域之间的主题网络。需要指出的是，表中报告的数据是来自个别出版物的示例数据，受分析物、识别化学、传感器架构、样本基质、仪器和操作条件等因素的强烈影响，不应视为普遍可比较的性能指标。

3 基本原理与转导模式

3.1 生物传感器架构

生物传感器由生物受体、换能器和信号处理电子器件三个功能单元组成。生物受体可为酶、抗体、核酸、分子印迹聚合物或细胞基，各有优缺点。酶基受体具有高催化放大和良好动力学特性，但易变性；抗体识别特异性高但再生困难；适配体具有高热稳定性且可在温和条件下释放目标分子。对于持续监测，架构设计需考虑重复测量、信号稳定性、生物相容性、低功耗运行和抗基质变化能力。换能方式的选择是灵敏度、响应时间、功耗、小型化、抗干扰、运行寿命和无线数据采集兼容性之间的系统级权衡。

3.2 持续监测转导模式的关键比较

电化学平台具有小型化、快速、低功耗等优势，但存在污染、电极/参比漂移和干扰问题。光学平台具有高灵敏度、多重测量和低电干扰优势，但受光漂白、背景噪声和仪器复杂性限制。压电传感器提供无标记质量敏感检测，但对温度和机械因素敏感。热学方法直接基于反应检测但功耗较高。摩擦电（TENG）技术更适合作为能量收集或物理传感技术。所有模式中，长期稳定性、再生能力、抗污染性、校准要求和真实基质验证是概念验证与实际持续监测之间的关键区分因素。

3.3 用于持续监测的电化学生物传感器

电化学传感器基于电极表面氧化还原反应引起的电流、电位或阻抗变化。葡萄糖传感器从第一代依赖溶解氧，发展到第二代使用人工氧化还原介体，再到第三代直接电子转移（DET）。伏安法如方波伏安法（SWV）和差分脉冲伏安法（DPV）通过分离法拉第电流与电容电流实现更高灵敏度。电化学阻抗谱（EIS）无需氧化还原化学即可检测分析物，扩展了可检测分析物范围。场效应晶体管（FET）生物传感器利用半导体通道的门控效应实现超灵敏检测，与CMOS制造兼容。

3.4 光学转导模式

表面等离子体共振（SPR）传感器利用金属-介电界面入射光与电子振荡的共振检测折射率变化，可无标记测量动力学常数。局域表面等离子体共振（LSPR）基于金/银纳米颗粒，具有更高灵敏度且更适合小型化部署。表面增强拉曼散射（SERS）利用等离子体纳米结构将分子拉曼信号增强10⁶至10¹⁰倍，实现单分子检测，且具有分子指纹特异性。基于荧光共振能量转移（FRET）的传感器可实时监测构象变化和结合事件。表5总结了十种关键生物标志物及其健康参考区间、临床干预阈值和推荐监测频率。

4 用于生物传感器性能增强的先进材料

4.1 碳基纳米材料

碳纳米管（CNTs）、石墨烯（G）、还原氧化石墨烯（rGO）和石墨烯量子点（GQDs）具有优异电子导电性、高比表面积和机械柔韧性。单壁碳纳米管（SWCNTs）具有弹道电子传输特性，可用于解决第三代葡萄糖传感器的直接电子转移问题。多壁碳纳米管（MWCNTs）通过氧化酸处理易于功能化，已应用于过氧化物酶、漆酶和葡萄糖氧化酶电流型传感器。石墨烯量子点修饰电极实现了10 μM至3 mM的葡萄糖检测线性范围和1.35 μM的检测限。碳纳米材料不仅能降低检测限，其机械柔韧性还使其适用于可变形和可穿戴基底。

4.2 MXenes：二维过渡金属碳化物

MXenes是二维过渡金属碳化物、氮化物和碳氮化物家族，通式为M_n+1X_nT_x。Ti₃C₂T_x是最广泛研究的材料，具有优异电导率（冷压薄膜最高达24,000 S cm^-1）、表面羟基提供的亲水性、大层间距和丰富表面官能团。MXenes电化学生物传感器已实现人血清中前列腺特异性抗原（PSA）检测限低至0.67 fg/mL，以及镉和铅离子同时检测限分别为0.02和0.01 μg L^-1，低于WHO饮用水质量指南。MXenes的亲水表面减少了碳电极相关的非特异性蛋白质吸附。

4.3 共价有机框架

共价有机框架（COFs）由有机结构单元共价键合而成，具有极高比表面积（通常500–3,500 m² g^-1）、宽pH范围内化学稳定性和可工程化孔环境。β-酮烯胺连接的COFs因不可逆亚胺-烯胺互变异构形成酸稳定、耐水框架，特别适合连续水相传感。将电活性部分（蒽醌、三苯胺、卟啉）嵌入COF骨架可形成本征氧化还原活性框架，无需导电改性剂即可实现电子传输和电化学活性。COF涂层固相微萃取纤维在水体抗生素分析中表现出180次萃取循环的可重复性能。

4.4 分子印迹聚合物

分子印迹聚合物（MIPs）是围绕模板分子合成的合成抗体模拟物，模板去除后留下尺寸和形状互补的腔体。MIPs具有热化学稳定性、有机溶剂兼容性、成本低且可通过温和洗涤再生。表面印迹方法将腔体置于聚合物膜可及表面，克服了厚膜中分析物扩散慢的问题。表位印迹使用目标蛋白的短肽片段作为模板，可检测蛋白生物标志物同时保持MIP平台的可再生性。MIP识别元件已与金纳米颗粒、石墨烯或碳纳米管等纳米材料换能器集成，构建出灵敏度堪比免疫传感器的混合MIP-纳米传感器。

4.5 手性材料与可逆选择性检测

手性材料和表面可通过非共价相互作用与生物分子对映体可逆、立体选择性地结合，实现分析物重复捕获和释放，且不造成表面永久降解。手性诱导自旋选择性（CISS）描述了通过手性分子系统的自旋相关电子传输。手性金属有机框架复合材料已用于连续监测氨基酸L/D比值，作为细菌感染和代谢疾病的标志物。

4.6 抗污染表面工程

生物污染是长期生物传感器性能的主要障碍，未稀释人血清或全血暴露第一小时内污染引起的信号损失可达30%–70%。两性离子聚合物涂层，特别是聚甜菜碱刷，相比未修饰电极报告蛋白质吸附减少>95%。聚乙二醇（PEG）是最常见的临床抗污染策略，但体内条件下会缓慢氧化。组合筛选发现了可生物降解且具有类似抗污染性能的肽基序。皮下CGM电极采用抗污染聚合物基质制成的葡萄糖渗透性外膜，在14天植入期间表现出可接受且稳定的灵敏度。这些材料类别解决了持续生物传感器的互补失效模式：碳纳米材料增强电荷转移和表面积，MXenes提供导电亲水界面，COFs提供可编程孔隙率和化学选择性，MIPs实现合成可再生识别，手性材料提供可逆立体选择性，抗污染涂层保护界面免受基质诱导降解。

5 用于医疗监测的可穿戴生物传感器平台

5.1 设计原则与基底材料

可穿戴电化学生物传感器通常以皮肤贴片形式与汗液、泪液、间质液（ISF）或唾液交互。机械柔韧性和适形性要求促使薄膜电极沉积在可拉伸聚合物基底（PDMS、Ecoflex、聚氨酯）上，或将导电丝线或喷墨印刷电极集成到纺织品或纸基微流控平台。激光诱导石墨烯（LIG）方法通过激光雕刻在聚合物基底上生成三维多孔石墨烯电极。蛇形互连、岛桥架构和kirigami图案化可在皮肤变形下保持电气连续性。基底选择需平衡柔韧性、透气性、粘附性、电气稳定性和皮肤兼容性。

5.2 基于汗液的持续监测

汗液含有葡萄糖、乳酸、尿酸、肌酐、皮质醇、白细胞介素、电解质和微量金属。汗液葡萄糖浓度（0.01–0.1 mM）比血液低10–100倍，需要纳米材料增强电极灵敏度。多模式可穿戴平台可同时测量葡萄糖、乳酸、尿酸、电解质和皮肤温度。基于适配体功能化石墨烯FET的传感器可检测汗液中生理相关浓度（10^?12–10^?8 M）的皮质醇。多重化传感器阵列可实现代谢物和生物标志物同时分析。挑战包括汗液速率变异性、皮肤蛋白质和脂质引起的生物污染以及动态生理转换期间的电化学信号基线漂移。

5.3 基于微针的经皮生物传感器

微针阵列长度通常100–1000 μm，提供对间质液（ISF）的微创访问，其生化组成与血液相似。ISF葡萄糖浓度滞后于血糖约5–10分钟。电化学微针生物传感器在啮齿动物模型中实现了连续ISF葡萄糖监测，具有多天运行寿命且无需指尖校准。"感知与治疗"范式将生物传感器与微针贴片平台集成用于药物递送。葡萄糖响应微针阵列同时测量ISF葡萄糖并以葡萄糖浓度依赖方式释放胰岛素，在糖尿病小鼠中实现24小时血糖控制。从监测到闭环干预的转变提高了证据门槛，自主治疗系统需要验证的传感精度、故障安全行为、可靠驱动、能量管理、网络安全和严格的临床监管评估。