《Circulation: Genomic and Precision Medicine》：Standardization of Collected Biobank Data to Facilitate Cardiovascular Research: A Scientific Statement From the American Heart Association
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心血管疾病（CVD）一直是广泛生物医学研究的重点，但仍是全球发病和死亡的主要原因。近期支持科学发现的一种方法是开展大规模、基于人群的前瞻性研究，将包括结局在内的表型数据与生物样本的采集和分析相结合。大型、数据密集型生物样本库（biobanks），尤其是与电子健
心血管疾病（CVD）一直是广泛生物医学研究的重点，但仍是全球发病和死亡的主要原因。近期支持科学发现的一种方法是开展大规模、基于人群的前瞻性研究，将包括结局在内的表型数据与生物样本的采集和分析相结合。大型、数据密集型生物样本库（biobanks），尤其是与电子健康记录（EHR；包括实验室、心电图、影像和治疗数据）及基因组数据相链接者，已显示出对疾病流行病学、病因、治疗和预防的跨学科研究价值，并对单基因和复杂性状产生日益精细的见解。更广泛使用这些资源的一个限制是，其可能以非统一方式收集表型和生物学数据，从而限制数据协调（data harmonization）、分析和验证。本科学声明的目的是讨论现有生物样本库的现状，支持将生物样本库用于发现科学和实施科学，并提出未来协调的机遇，以增加旨在理解机制和开发心血管疾病治疗与预防新疗法的新研究的潜力。生物样本库和生物样本库/生物库（biorepositories）在全球日益发展，包括政府（国家）、个体医疗系统和产业主导的努力。有些富集特定病理患者；另一些更基于人群且“疾病不可知论”（disease agnostic）。当与电子健康记录（EHRs）、地方和国家结局数据、基因组学和参与者调查等综合表型数据结合时，它们也提供纵向队列数据。生物样本库已改变了在人群规模开展研究、识别生物标志物、阐明生物学通路、促进药物发现和药物重定位，并推动个体化医学预防和治疗愿景的能力。在此，研究人员总结当代生物样本库，讨论其设计优势和劣势，并提出对现有和新生物样本库进行广泛协调的机会，以扩展心血管疾病（CVD）发现、预防和治疗的范围。
USING BIOBANKS FOR EPIDEMIOLOGICAL, CLINICAL, FAMILY, AND CARDIOVASCULAR GENOMIC STUDIES
生物样本库（biobank）传统指系统采集并储存血液、唾液、尿液、粪便、心血管及手术组织的生物样本库（biorepository），用于罕见和常见病研究。近期样本库纳入健康人群（disease agnostic）与纵向数据，用于常见病和流行病学研究；家庭聚焦型包括家庭三人组、多代样本和双胞胎。最老样本库多由单一研究者聚焦罕见病，后演变为多中心及疾病不可知论样本库（如 UK Biobank、All of Us），结合前瞻队列与遗传（genetic）及组学（omics）研究。其优势是外推性和外部效度，但大样本未必等同随机抽样，并存在健康志愿者偏倚。家庭设计可进行家庭内分析，减少社会经济、地理、群体分层、间接遗传（parental）效应和选型交配混杂，对血脂、血压、肥胖、吸烟等心血管疾病（CVD）性状获得较少偏倚的直接遗传效应估计，并支持孟德尔随机化（mendelian randomization）；还可通过孟德尔错误检查提高数据质量，借助共享单倍型提高定相/插补准确性。现代样本库加入基因组数据（如单核苷酸多态性（SNP）分型阵列、外显子或基因组测序）、转录组和蛋白质组等多组学（multiomics）数据，并链接调查、可穿戴设备、智能手机和国家结局登记。多模态数据可交错采集，数据量巨大，要求数据科学、云环境可及性，人工智能（AI）可用于从多组学和多模态数据中提取信息。
MULTIOMICS AND DATA INTEGRATION
复杂心脏疾病需跨分子水平的多组学分析。有效样本库依赖生物样本（biospecimen）采集、处理和分发的严格管理。心血管组织获取常需外科合作，冠状动脉等组织可及性有限，多中心可靠多组学数据集更具挑战。大规模分析要求高质量样本，应遵循国际标准：快速稳定样本（固定或速冻），尤其短寿命的转录本、代谢物和翻译后修饰；采集时分装避免反复冻融；用实验室信息管理系统（LIMS）追踪样本采集、处理、储存、监管链和分析。冷冻保存为首选。质控（QC）验证样本来源、处理和储存，RNA完整性指数（RIN）是RNA常用QC指标，血管组织分离方法可能需优化。分析物特异性QC指标应纳入下游分析并标准化元数据。多组学还需与影像数据（放射组学（radiomics））等表型整合；开发包括AI在内的工具整合临床表型与多组学是活跃领域。需要更可及、整合、多样的心血管组织样本库，超越DNA层面。
EXISTING INITIATIVES
多数大型样本库倡议始于2000年代初，面向常见病并包含CVD信息。较小样本库和联盟可通过云平台访问，如美国心脏协会（AHA）精准医学平台和国立心肺血液研究所（NHLBI）的 Trans-Omics for Precision Medicine（TOPMed）。资金来自机构、政府、慈善基金会和产业。数据包括临床、多模态影像、多组学（基因组和转录组）及与电子健康记录（EHR）等数据源的链接；访问、共享和结果返回政策各异。资源包括单机构样本库（Geisinger MyCode、Intermountain Precision Genomics Medicine Biobank、Vanderbilt BioVU）、国家医疗系统项目（Million Veterans Program）、国家项目（UK Biobank、All of Us、Our Future Health、FinnGen、China Kadoorie Biobank、National Biobank of Korea、Estonian Biobank、National BioBank Japan）及国际合作（The Genome of Europe、1+ Million Genomes Initiative、International Health Cohorts Consortium）。精准医学平台整合多个样本库以促进数据汇集。TOPMed整合临床、环境、基因组和其他组学数据；AHA平台同步多种数据集并与 Get With The Guidelines 注册数据对接。质量、可持续性和可及性仍是挑战。
PRINCIPLES AND PRACTICES FOR STANDARDIZATION OF BIOBANK AND BIOREPOSITORIES
过去20年经验表明，数据集越大，发现越精细。研究问题包括房颤或心衰亚型、单基因疾病临床谱及不同人群变异表现机制，因此日益关注结合大型数据集进行验证和重复。障碍在于采集条件、定义（如心衰）和同意范围不同。国家和国际标准旨在维持数据质量、保护隐私和促进共享，但目标可能冲突：最高QC可能删样，隐私保护可能限制数据规模和共享。应倡导清晰匿名化框架、安全共享和联邦工具，建立通用同意模型、改善互操作性并统一法规。美国 21 CFR Part 11 规范电子记录使用、访问、保密、真实性和审计；45 CFR Part 46“Common Rule”规定人类受试者保护、同意、机构审查委员会（IRB）监督和特殊人群保护。去标识或未链接可识别表型数据可能被视为非人类受试者研究，但大型样本库通常仍要求同意。2009 HITECH Act 鼓励EHR使用，可能降低隐私保护；1996 HIPAA 规定“安全港”标识符去除，但去标识不保证不可重识别且可能妨碍地理-疾病研究。结果返回需遵守临床实验室检测指南；1988 CLIA 规定人员培训、监管链和严格QC。国际标准包括 ISO 20387:2018 和欧盟通用数据保护条例（GDPR），后者规定退出、数据访问和被遗忘权，并限制与欧盟外共享数据。
HARMONIZING EHRS AND GENOMIC DATA FOR CARDIOVASCULAR RESEARCH USING STANDARD OPERATING PROCEDURES WITH MANUAL VALIDATION OF A SUBSET
精准医学需在多个样本库内和跨样本库进行可重复分析。挑战包括使用结构化（人口学、诊断码、实验室）和非结构化（临床叙述）数据，以及表型标准化表示。场景包括外部验证、合并数据集分析和联邦分析。研究者收集数据可通过 PhenX Toolkit 等标准化调查，并整合至 REDCap；应标准化吸烟状态等变量。种族和族裔被视为社会而非生物建构，趋势是用社会剥夺指数替代种族，如 PREVENT 方程用于动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险预测。EHR与样本库链接是基因组发现的有力资源，UK Biobank 即链接国家EHR。EHR协调使数据元素更可比、一致和连贯，机器学习/AI正在探索。数据框架包括观察性医疗结果合作组织（OMOP）通用数据模型（CDM），标准化结构、格式和词汇，支持联邦网络共同分析；Maelstrom 指南提供更灵活跨国流行病学研究整合框架。可计算表型常由国际疾病分类（ICD）或系统化医学命名法（SNOMED）代码定义，不同定义可致不一致关联。PheKB 协作构建和验证电子算法；Health Data Research UK Phenotype Library 提供超过1000种表型。AHA精准医学平台、欧洲心脏病学会 Global Registries and Surveys Programme、EuroHeart、EuCanSHare 和英国心脏基金会数据科学中心推动多数据集整合。样本库还纳入心电图、超声心动图、心脏磁共振（CMR）、计算机断层扫描、核医学、导管透视和可穿戴设备数据。All of Us 中多数同意下载EHR链接，部分同意可穿戴数据传输；Sync for Science 使用 Health Level Seven International（HL7）的 Substitutable Medical Apps, Reusable Technology on Fast Healthcare Interoperability Resources（SMART on FHIR）和 OAuth 2.0，受 21
st Century Cures Act Final Rule 推动。饮食和环境暴露也纳入暴露组框架。
CHALLENGES SPECIFIC TO CARDIOVASCULAR BIOBANKING
挑战包括参与者招募和参与以代表全球人群；生物样本 accessioning、处理和储存；纵向纳入EHR、索赔、多模态影像和登记；国际法监管；结果解释、沟通和返回；数据协调、互操作性和AI；资助和可持续性。伦理、法律和社会问题包括隐私、数据访问和知情同意；患者数据应在伦理委员会批准的安全数据库中处理。All of Us 将参与者作为伙伴。样本处理不当易降解，代谢样本需立即冷冻处理；手术干预和麻醉增加同意、可用性和成本挑战。GDPR 使遗传数据共享困难。排除某些遗传变异可能造成假安慰，因遗传异质性，例如肥厚型心肌病（HCM）可由 sarcomeric MYBPC3 和 MYH7、lysosomal GLA、glycogen storage PRKAG2、Pompe GAA、infiltrative TTR hereditary amyloid 等引起；家族性高胆固醇血症（LDLR、APOB、PCSK9、LDLRAP1）基因阴性也不排除多基因高胆固醇血症。美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）SF 3.2 包含81个基因和94种基因条件，其中超过50%为孟德尔心血管基因，但其人群频率、自动致病性判定、机制和外显率仍不确定。结果返回须在方案和同意中明确，并随知识增长可能需IRB修改。UK Generation Study 等“基因优先”筛查和 All of Us 返回ACMG次要可操作发现正在试点。生物样本库价值随时间积累，需长期治理、经常性资助和标准化评估指标。AI应用需关注复制性、效度、复杂模型脆弱性和生成式AI幻觉，最严重的是重识别参与者风险；FUTURE-AI 框架提出FAIR、通用、可追踪、可用、稳健和可扩展原则。解决挑战需多学科合作。
PRACTICAL CONSIDERATIONS FOR BUILDING A CARDIOVASCULAR BIOBANK
建立心血管样本库应定义明确科学用例（如心脏肿瘤幸存、遗传性心律失常、心衰），制定最小可扩展标准操作规程（SOP）（同意、处理、QC、监管链），选择与检测匹配的样本类型和采集节奏，将样本链接至EHR表型，并指定管理者与维持预算。大学或卫生系统可建立中央治理，协调IRB/同意与再联系/数据共享条款、共享LIMS、通用数据模型、成本回收和数据/访问/作者政策。多中心网络需协议标准化、互操作性（FHIR/OMOP）、联邦身份和基于角色的访问控制、双站点储存和灾难恢复。共同要点包括前瞻持久同意、可重复SOP、结果返回立场、隐私/法律合规（HIPAA/遗传信息不歧视法案（GINA）/IRB）、供应商服务级协议和常规质量保证审计。应避免仅手术废弃物模式（若寻求外部资助或合作）、无深度表型过度收集，勿推迟LIMS/治理/冷链冗余预算，预先定义材料转移协议（MTA）/知识产权/作者权。预算应覆盖启动、维护和每样本成本；使用现有核心样本库通常更经济。可选择 de novo 建立（适合罕见或时间关键组织、独特祖源/暴露队列或定制检测）或加入联盟（获得规模、标准化治理、较低固定成本和多中心外推性），如 NHLBI BioLINCC、GTEx、心胸外科/移植项目及 Helix Research Network 等。发现应与实施从第一天耦合。
PERSPECTIVES AND CONCLUDING REMARKS
心血管生物样本库为基因组和精准医学护理方法提供了宝贵基础。大型、基于人群、多样分层数据的快速增长带来挑战和机遇。在样本库内和样本库间链接可互操作、多模态和多组学数据，有望揭示CVD起源、预测病程并确定个体化治疗，同时凸显个人隐私和伦理实施风险。未来需持续努力建立清晰的样本库数据标准，AHA对此表示认可，以支持严谨科学发现，并将研究参与者、患者和社区置于核心位置。
