C-reactive protein–albumin–lymphocyte（CALLY）指数对急性肺栓塞（APE）患者一年全因死亡率的预后价值及其与预后营养指数（PNI）和系统性免疫炎症指数（SII）的比较

《Frontiers in Cardiovascular Medicine》：Prognostic value of the C-reactive protein–albumin–lymphocyte index for predicting one-year mortality in acute pulmonary embolism

　　

背景与目的：急性肺栓塞（acute pulmonary embolism, APE）尽管诊断和治疗取得进展，仍与显著死亡率相关。反映炎症、免疫状态和营养储备的生物标志物可能改善风险分层。研究人员旨在评估 C-reactive protein–albumin–lymphocyte（CALLY）指数对 APE 患者一年死亡率的预后意义，并将其性能与预后营养指数（Prognostic Nutritional Index, PNI）和系统性免疫炎症指数（Systemic Immune-Inflammation Index, SII）进行比较。
方法：这项回顾性单中心研究纳入 2021 年 7 月至 2024 年 12 月连续诊断的 471 例 APE 患者。主要终点为一年全因死亡率。CALLY、PNI 和 SII 使用入院实验室参数计算。研究人员进行受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）分析和 Cox 回归模型，以评估这些指数的预后性能。
结果：在一年随访期间，102 例患者（21.7%）死亡。非存活者的 CALLY 值显著低于存活者（p < 0.001）。CALLY 对一年死亡率表现出最高判别性能（曲线下面积（area under the curve, AUC）0.787，95% CI（confidence interval，置信区间）0.732–0.842），高于 PNI（AUC 0.728）和 SII（AUC 0.643）。多变量调整后，CALLY 仍与一年死亡率独立相关（风险比（hazard ratio, HR）0.904，95% CI 0.856–0.955；p < 0.001）。此外，将 CALLY 加入包括年龄、简化肺栓塞严重程度指数（simplified Pulmonary Embolism Severity Index, sPESI）≥1、心肌肌钙蛋白升高和收缩期肺动脉压（systolic pulmonary artery pressure, sPAP）的基线模型后，C-statistic 从 0.700 增至 0.739，并显著改善模型拟合（likelihood-ratio p < 0.001）。
结论：CALLY 指数与 APE 患者一年全因死亡率独立相关，并显示出高于 PNI 和 SII 的判别性能。作为一种由常规可获得的实验室参数推导的简单指数，CALLY 可能为 APE 长期风险评估提供额外预后信息。

研究背景与问题：急性肺栓塞（acute pulmonary embolism, APE）是一种危及生命的疾病，尽管早期诊断和适当治疗，仍与高死亡率和高发病率相关，导致显著不良临床结局。患者预后受年龄、合并症负担、恶性肿瘤、右心室功能障碍、肾功能衰竭和血流动力学状态等临床因素影响；近年研究还显示炎症、免疫反应和宿主特异性生物学特征也影响病程。炎症激活可导致内皮功能障碍、血栓倾向增加、血栓持续和不良心血管重构。APE 临床表现和预后差异大，风险分层主要依据临床评分系统，尤其是肺栓塞严重程度指数（Pulmonary Embolism Severity Index, PESI）和简化肺栓塞严重程度指数（simplified Pulmonary Embolism Severity Index, sPESI），用于短期风险。然而，现有模型对炎症和免疫过程评估有限。APE 预后负担超出急性期，长期随访死亡率仍高，长期结局可能受初始严重程度、合并症、持续炎症、营养状态和生理储备降低影响。因此，一年死亡率是临床相关终点。C反应蛋白–白蛋白–淋巴细胞（C-reactive protein–albumin–lymphocyte, CALLY）指数、预后营养指数（Prognostic Nutritional Index, PNI）和系统性免疫炎症指数（Systemic Immune-Inflammation Index, SII）是整合炎症、免疫和营养的复合标志物，在多种心血管和炎症疾病中有预后价值，但在 APE 证据有限。研究人员旨在评估 CALLY 指数对 APE 患者一年全因死亡的预后价值，并与 PNI 和 SII 比较判别性能。

关键技术方法：研究人员在 Samsun Training and Research Hospital 心内科开展单中心、回顾性、观察性研究，连续纳入 2021 年 7 月至 2024 年 12 月诊断为 APE 的患者。共筛选 536 例，排除一年随访或死亡数据不可用、严重活动性感染、系统性炎症或自身免疫病、晚期肝衰竭，以及活动性血液病或终末期实体瘤者，最终纳入 471 例。诊断依据临床评估、实验室检查和计算机断层扫描肺动脉造影（computed tomography pulmonary angiography, CTPA）。主要终点为一年全因死亡。采用入院实验室参数计算 CALLY、PNI 和 SII；使用 ROC 曲线和 Youden 指数确定截断值，采用 Cox 比例风险回归、C-statistic、似然比检验、Kaplan–Meier 法和 log-rank 检验进行分析。

研究结果：
基线特征与一年死亡率：471 例 APE 患者中，一年随访期间 102 例（21.7%）发生全因死亡，369 例存活。死亡者年龄更大，恶性肿瘤和制动比例更高，住院时间更长，sPESI ≥1 比例更高，PE 风险分类在存活者与非存活者间有差异，非存活者低危 PE 比例较低。
实验室与超声心动图参数：死亡者炎症活动更明显、营养状况更差。C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）、中性粒细胞计数、白细胞计数、D-dimer 和肌钙蛋白水平显著更高；淋巴细胞计数、血红蛋白、血细胞比容、白蛋白和总蛋白显著更低；肌酐、估计肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）、血小板、天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase, AST）和丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase, ALT）无显著差异。超声显示死亡者收缩期肺动脉压（systolic pulmonary artery pressure, sPAP）、右心室直径和左心房直径显著更高，左心室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）无显著差异。
炎症和营养指数：死亡者 PNI 和 CALLY 显著更低，SII 显著更高。非存活者中位 PNI 39.5 vs 45，中位 CALLY 0.5 vs 3.4，中位 SII 1,373 vs 737。
ROC 曲线分析：CALLY 预测一年死亡率判别性能最高（AUC 0.787，95% CI 0.732–0.842），PNI 的 AUC 为 0.728，SII 的 AUC 为 0.643。最佳截断值：CALLY ≤1.6，PNI ≤42，SII ≥996。DeLong 检验显示 CALLY 的 AUC 显著高于 PNI 和 SII。
按 CALLY 截断值分组的临床结局：CALLY ≤1.6 组一年死亡率 40.8%，CALLY >1.6 组为 9.9%；30 天死亡率 14.5% vs 3.8%。两组总住院时间无显著差异。CALLY ≤1.6 组 sPESI ≥1 更常见，PE 风险分类分布不同，高危 PE 更多而低危 PE 更少。
Cox 回归分析：单变量中，年龄、恶性肿瘤、制动、sPAP 和肌钙蛋白升高与一年死亡显著相关。连续变量中，CALLY、PNI 和 SII 均与一年死亡显著相关。为避免共线性，分别构建多变量模型，每个模型调整年龄、sPESI ≥1、心肌肌钙蛋白升高和 sPAP。CALLY（HR 0.904，95% CI 0.856–0.955；p<0.001）和 PNI（HR 0.911，95% CI 0.885–0.938；p<0.001）越高死亡风险越低，SII 每增加 100 单位死亡风险升高（HR 1.020，95% CI 1.009–1.032；p=0.001）。
增量预后价值：将连续 CALLY 加入包括年龄、sPESI ≥1、心肌肌钙蛋白升高和 sPAP 的基线模型后，C-statistic 从 0.700 升至 0.739（ΔC-statistic=0.040），似然比检验 χ²=25.03，p<0.001，模型拟合显著改善。
敏感性分析：排除恶性肿瘤后 385 例中，连续 CALLY 仍与一年死亡显著相关（HR 0.898，95% CI 0.845–0.954；p<0.001）；调整年龄和制动后仍显著（校正 HR 0.899，95% CI 0.846–0.956；p<0.001）。
Kaplan–Meier 生存分析：CALLY ≤1.6、PNI ≤42 和 SII ≥996 组一年生存显著更低，log-rank p 均 <0.001。

讨论部分总结：研究显示 CALLY、PNI 和 SII 均与 APE 患者一年死亡显著相关；CALLY 判别性能最高；在分别多变量模型中三者均独立相关；将连续 CALLY 加入已建立临床风险参数模型改善判别和拟合。CALLY 由 CRP、血清白蛋白和淋巴细胞计数组成，可同时评估系统炎症、免疫状态和营养储备。尽管最初在肝细胞癌中开发，越来越多证据显示其在心血管疾病中的预后价值。低 CALLY 与心力衰竭、急性冠脉综合征和结构性心脏病不良预后独立相关；Han et al. 报告低 CALLY 与心血管疾病患者全因和心血管死亡增加相关；Demir et al. 显示 ST 段抬高型心肌梗死中低 CALLY 与院内死亡更高相关；Ar?n et al. 表明低 CALLY 与心力衰竭死亡风险增加相关。本研究将这些观察扩展到 APE。低 CALLY 组早期和长期死亡率均更高，但住院时间无差异，提示 CALLY 可能主要反映患者基础生物储备和长期脆弱性，而非影响住院时长的因素。排除恶性肿瘤后 CALLY 与一年死亡仍显著，提示该关联不完全由非存活者中恶性肿瘤更高患病率驱动。CALLY 提供超出已建立临床风险参数的增量预后信息。其优越性能可能由其组分互补生物信息解释：CRP 是急性期反应关键标志物，反映炎症活动、内皮功能障碍和血栓负担，受白细胞介素-1（interleukin-1, IL-1）和白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6）等促炎细胞因子调控；Najarro et al. 证明高 CRP 与右心室功能障碍和死亡风险增加相关。淋巴细胞调节炎症反应和免疫稳态，低淋巴细胞与炎症负担增加、免疫受损和系统应激相关；Li et al. 的 meta 分析显示基于淋巴细胞的免疫炎症反应在肺栓塞中有预后意义。白蛋白不仅反映营养状态，还有抗炎、抗氧化和抗血栓特性，低白蛋白可能反映系统炎症、分解代谢、高凝和生理储备受损；肺栓塞研究中低血清白蛋白与疾病严重和短期预后差相关。三种组分整合可能比单一标志物更全面反映疾病进展相关生物过程。PNI 作为营养状态和免疫能力标志物，既往与多种心血管不良结局相关，APE 中低 PNI 与短期和长期不良结局相关；本研究显示降低 PNI 仍独立与长期死亡相关。SII 在单独多变量模型中也独立与一年死亡相关，支持系统炎症和免疫激活的预后相关性，但其 ROC 判别性能低于 CALLY，提示单独炎症不能完全捕捉长期预后复杂过程。死亡者炎症负担更重、营养状况更差、右心负荷更重。局限性包括回顾性单中心设计、仅使用入院时参数、主要终点为全因死亡、残余混杂、CALLY 截断值 1.6 来自本队列并用同一人群评估，需外部独立队列验证。

研究结论翻译：总之，研究人员的研究显示，基于炎症和营养的指数与 APE 患者长期预后显著相关。在评估的指数中，CALLY 指数显示出最高判别性能，并仍与一年死亡率独立相关。这些发现提示，联合评估炎症和营养状态可能有助于 APE 长期风险分层。