《Stroke》：Initial Direct Oral Anticoagulants Versus Warfarin After Cerebral Venous Thrombosis: A Target Trial Emulation
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背景：维生素K拮抗剂（vitamin K antagonists, VKA）传统上用于脑静脉血栓（cerebral venous thrombosis, CVT）后治疗，而直接口服抗凝药（direct oral anticoagulants, DOACs）处方
背景：维生素K拮抗剂（vitamin K antagonists, VKA）传统上用于脑静脉血栓（cerebral venous thrombosis, CVT）后治疗，而直接口服抗凝药（direct oral anticoagulants, DOACs）处方日益增多。DOACs 在预防1年症状性复发性静脉血栓栓塞（venous thromboembolism, VTE）方面是否非劣于华法林仍不确定。方法：研究人员在中国双向多中心 CVT 登记库中开展登记库基目标试验模拟（target trial emulation）；回顾期2015–2022年，前瞻期2023–2025年。合格者为影像确诊 CVT 且诊断后30天内启动 DOAC 或华法林成人患者。时间零点为首次口服抗凝药处方日。主要疗效结局为1年内症状性复发性 VTE。研究人员采用倾向评分重叠加权（propensity score overlap weighting），并以死亡为竞争事件用加权 Fine–Gray 模型分析。非劣效绝对界值为1.5个百分点，对应主要 Fine–Gray 分析相对界值约1.50。结果：2476例合格患者中，942例启动 DOAC（利伐沙班 n=701；达比加群 n=121；阿哌沙班 n=113；艾多沙班 n=7），1534例启动华法林。1年内症状性复发性 VTE 分别为36例和73例。重叠加权1年复发风险为3.74%与5.47%，风险差?1.73个百分点（95% CI, ?3.76 to 0.30）。DOAC 亚分布风险比（subdistribution hazard ratio, sHR）0.67（95% CI, 0.37–1.21；P=0.184），满足预设非劣效标准（非劣效 P=0.004）。1年内主要出血为0对1例；临床非主要出血18对34例；任意出血48对75例。结论：在遴选接受口服抗凝的 CVT 患者中，初始 DOAC 相对华法林在预防1年症状性复发性 VTE 上满足非劣效标准。出血结局为探索性，不能得出比较安全性或等效结论。
研究背景方面，脑静脉血栓（cerebral venous thrombosis, CVT）是一种罕见但可能严重的脑血管疾病。维生素K拮抗剂（vitamin K antagonists, VKA）中最常用的是华法林，历史上被用于急性期末治疗，但华法林受治疗窗窄、个体变异大、药物与饮食相互作用多、需规律监测国际 normalized ratio（INR）等限制。2024年美国心脏协会科学声明认为直接口服抗凝药（direct oral anticoagulants, DOACs）基于已有开放标签回顾研究与随机试验是可替代 VKA 的安全有效选择。DOACs 具固定剂量、监测少等优势，临床使用增加。RE-SPECT CVT、SECRET、CHOICE-CVT 等随机试验与观察队列总体显示 DOAC 与 VKA 复发血栓事件率低且接近，但 CVT 罕见、复发事件少，既有研究把握度不足，难以确立复发性 VTE 的非劣效。中国人群中华法林管理受监测可及性、抗凝质量、剂量反应遗传因素影响；DOAC 处方随日历时间变化，存在时代趋势与患者特征通道偏倚。CHOICE-CVT 虽提供中国患者随机证据，但样本小、事件少，不确定性仍大。因此研究人员用中国多中心 CVT 登记库进行目标试验模拟（target trial emulation），正式评估 DOAC 相对华法林预防1年症状性复发性 VTE 是否非劣。
该研究论文发表于《Stroke》。研究人员在 Multicenter Cerebral Venous Thrombosis Registry（中国多中心脑静脉血栓登记库；回顾期2015–2022年36家中心，前瞻期2023–2025年17家核心中心）中，纳入影像确诊、18岁及以上、诊断后30天内启动口服抗凝、排除长期抗凝、活动肿瘤、抗磷脂综合征、妊娠产褥、严重肾功能不全等患者，最终2476例进入分析。结论为：在进入口服抗凝阶段的遴选 CVT 患者中，初始 DOAC 满足预设非劣效标准，1年症状性复发性 VTE 风险 DOAC 组3.74%、华法林组5.47%，风险差?1.73个百分点，Fine–Gray 模型 sHR 0.67（95% CI, 0.37–1.21），非劣效 P=0.004。意义在于以中国真实世界多中心、新使用者、活性对照、目标试验模拟框架，补充了 CVT 疾病特异性证据，支持 DOAC 作为无明确禁忌患者从胃肠外抗凝转向口服阶段时华法林的替代。
关键技术方法上，研究人员采用主动对照、新使用者目标试验模拟，以首次住院口服抗凝处方为时间零点；用多变量 logistic 回归估计倾向评分，再做倾向评分重叠加权（propensity score overlap weighting）平衡基线；用重叠加权 Fine–Gray 竞争风险模型以死亡为竞争事件估计症状性复发性 VTE 的亚分布风险比（subdistribution hazard ratio, sHR）与1年累积风险、风险差；非劣效绝对界值1.5个百分点，对应相对界值1.50，并做更严1.30敏感性界值；出血与死亡为探索性，主要疗效事件人群来自上述中国多中心登记库。
研究结果部分，Study Population and Baseline Characteristics 显示2476例中华法林1534例、DOAC 942例；加权前入组年份、癫痫、基线颅内出血、既往卒中、年龄等有差异，重叠加权后有效样本华法林1025.6、DOAC 783.6，所有标准化均数差接近0，协变量平衡良好。Follow-up and Primary Efficacy Outcome 显示1年内 DOAC 36例、华法林73例复发；粗发生率43.2与50.3每1000人年；加权1年风险3.74%对5.47%，风险差?1.73个百分点（95% CI, ?3.76 to 0.30），上限低于+1.5个百分点；Fine–Gray 模型 sHR 0.67（95% CI, 0.37–1.21；P=0.184），95% CI 上限低于1.50，非劣效 P=0.004；6个月支持性分析 DOAC 风险1.97%、华法林4.12%，sHR 0.47（95% CI, 0.21–1.04），仅为描述。Secondary Outcomes 显示主要出血 DOAC 0例、华法林1例，因事件过少不建模；临床非主要出血风险1.62%对3.06%（sHR 0.53，95% CI, 0.24–1.20；P=0.129）；任意出血4.18%对7.19%（sHR 0.57，95% CI, 0.36–0.93；P=0.023）；复发性 VTE 或主要出血复合终点风险3.75%对5.58%（HR 0.66，95% CI, 0.37–1.18；P=0.159）；全因死亡风险1.48%对0.51%（HR 2.89，95% CI, 0.59–14.06；P=0.189），事件少且为探索性。Sensitivity and Exploratory Analyses 显示排除随访中换药者 sHR 0.69（95% CI, 0.36–1.33）仍非劣；限定2021年及以后 sHR 0.57（95% CI, 0.31–1.08）；有完整1年随访机会者风险差?2.16个百分点（95% CI, ?4.18 to ?0.14）；更严相对界值1.30下结论不变；按登记期分层前瞻期 sHR 0.40（95% CI, 0.16–0.98）、回顾期 sHR 0.91（95% CI, 0.37–2.28），期间交互 Pinteraction=0.203；单药中利伐沙班、阿哌沙班点估计更低，达比加群更高但置信区间宽；亚组分析仅描述。
讨论部分总结，研究人员指出该研究用目标试验模拟在中国多中心真实世界人群中证明初始 DOAC 对1年症状性复发性 VTE 非劣于华法林；非劣效界值基于临床可接受疗效损失而非等同证明，绝对1.5个百分点对应相对1.50，更严1.30也不改变结论，但因 CVT 复发少、事件数中等，应视为支持性证据而非 DOAC 与华法林等效的定论。时间零点设在首次住院口服抗凝处方，可减少永恒时间偏倚与现使用者偏倚，结论仅适用于诊断30天内进入口服抗凝阶段者，不能外推至早期死亡、重症、持续禁忌或未进入口服阶段患者。中国场景中 DOAC 增、华法林减会带来治疗选择、诊断与随访差异，研究人员已将入组年份、诊断到口服抗凝间隔、急性期标准抗凝纳入倾向模型，加权后平衡，但影像血栓负荷、社会经济、保险、依从性等未测混杂仍可能残留。出血事件极少，回顾期可能漏报，因此不能据此断言 DOAC 更安全或两组安全等价；全因死亡数值上 DOAC 组高但置信区间宽，死因未系统收集，不能判定为残留通道偏倚或某机制所致。研究优势为多中心中国 CVT 疾病特异性、目标试验模拟、重叠加权、死亡作竞争事件、多项敏感性分析一致。局限为观察性、目标人群受限、主要事件数有限、安全推断受限、无中心裁决、华法林 TTR 与长期依从数据缺、DOAC 以利伐沙班为主、中外推需谨慎。
结论部分翻译：总之，在影像确诊后30天内启动口服抗凝的遴选 CVT 患者中，初始使用直接口服抗凝药（DOACs）相较于华法林，在满足预设非劣效标准上用于预防1年症状性复发性静脉血栓栓塞（VTE）。1年内主要出血罕见，临床非主要出血与任意出血在 DOAC 组数值上更低。对于进入口服抗凝阶段且无明确禁忌的患者，DOACs 可作为华法林预防复发性 VTE 的合理替代。
