《Frontiers in Oncology》：Exploring real-world unmet clinical needs among patients on first-line treatment with HER2-negative advanced gastric, gastroesophageal junction or esophageal adenocarcinoma in Asia, Europe and the United States
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背景： 随着胃癌、胃食管交界处癌和食管腺癌（GC/GEJC/EAC）治疗格局的快速演变，有必要了解新型治疗手段在真实世界临床实践中的实施情况以及仍然存在的未满足临床需求。本研究旨在通过描述HER2阴性GC/GEJC/EAC患者在真实世界临床实践中的生物标志
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背景： 随着胃癌、胃食管交界处癌和食管腺癌（GC/GEJC/EAC）治疗格局的快速演变，有必要了解新型治疗手段在真实世界临床实践中的实施情况以及仍然存在的未满足临床需求。本研究旨在通过描述HER2阴性GC/GEJC/EAC患者在真实世界临床实践中的生物标志物检测、一线（1L）治疗模式、医生报告的真实世界治疗反应、医患双方对副作用报告的一致性及其与健康相关生活质量（HRQoL）的关联，来识别未满足的临床需求。
方法： 数据来源于Adelphi真实世界胃癌疾病特定项目?（DSP），这是一项针对医生及其HER2阴性GC/GEJC/EAC患者的横断面调查，于2022年10月至2024年5月在亚洲、欧洲和美国（US）开展。医生报告患者人口统计学特征、生物标志物检测、治疗模式、医生报告的真实世界治疗反应及副作用，患者则报告自身副作用并完成EQ-VAS量表。患者按地区、程序性死亡配体-1（PD-L1）联合阳性评分（CPS）及接受的1L治疗方案分组。采用Kappa分析评估医患副作用报告一致性，采用线性回归评估副作用一致性与EQ-VAS评分之间的关联。其余分析均为描述性分析。
结果： 共纳入1623例接受1L治疗的患者（亚洲：n=492，欧洲：n=977，美国：n=154）及643例接受二线及以上（2L+）治疗的患者（亚洲：n=226，欧洲：n=377，美国：n=40）。中位（IQR）年龄为67.0岁（59.0，71.0），70%的患者在学术医疗中心就诊。PD-L1检测率较高（亚洲：81%，欧洲：86%，美国：87%）。大多数CPS评分<5的患者在1L接受化疗（CT），而57%的CPS≥5患者接受CT+免疫检查点抑制剂（ICI）治疗。医生报告47%接受1L CT的患者和38%接受1L CT+ICI的患者出现副作用，48%和51%接受2L+治疗的患者达到完全真实世界缓解。患者报告的副作用频率高于医生报告，大多数副作用的医患一致性为差至轻微一致。观察到医生与患者在呼吸困难报告上的一致性程度与EQ-VAS评分之间存在关联。
结论： 生物标志物检测、治疗模式、真实世界治疗反应及医患一致性结果表明，在改善生物标志物指导的治疗优化、治疗可及性、新证据的及时实施以及医患之间关于副作用和HRQoL的沟通方面，仍存在未满足的临床需求。
一、研究背景与意义
胃癌、胃食管交界处癌和食管腺癌（GC/GEJC/EAC）在2022年占全球新发癌症病例的7.5%和癌症相关死亡的11.4%，尽管治疗手段不断进步，多数国家5年生存率仍仅为20%至40%。人表皮生长因子受体2（HER2）靶向治疗的出现显著改善了HER2阳性患者的预后，但HER2阴性患者的治疗选择长期受限，预后不佳。传统上，晚期或转移性HER2阴性GC/GEJC/EAC患者的一线（1L）全身治疗以铂类/氟尿嘧啶双药化疗（CT）为主。近五年来，随着多种免疫疗法获批，包括程序性死亡受体1（PD-1）免疫检查点抑制剂（ICI）纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和替雷利珠单抗，以及靶向Claudin 18.2（CLDN-18.2）的单克隆抗体zolbetuximab，治疗格局发生了显著变化。然而，在快速演变的治疗环境中，新型ICI在1L中的实际处方模式、生物标志物检测如何指导治疗决策、ICI+CT与单纯CT的副作用差异、医患对副作用认知的差异及其与患者健康相关生活质量（HRQoL）的关联等真实世界数据仍然匮乏。因此，本研究旨在通过描述生物标志物检测、一线治疗模式、医生报告的真实世界治疗反应、治疗副作用、医患副作用报告一致性及其与HRQoL评分的关联，识别HER2阴性晚期或转移性GC/GEJC/EAC患者中仍存在的未满足临床需求，涵盖三个领域：生物标志物指导的治疗优化、治疗可及性与新证据实施、以及医患关于副作用和HRQoL的沟通。
二、研究方法概述
本研究数据来源于Adelphi真实世界胃癌疾病特定项目?（DSP），这是一项大型独立跨国横断面调查（含回顾性成分），于2022年10月至2024年5月在亚洲（中国、日本、韩国）、欧洲（法国、德国、西班牙、英国）和美国开展。共纳入450名医生（亚洲：n=133，欧洲：n=225，美国：n=92），医生需为每月管理至少5例晚期或转移性GC/GEJC/EAC患者的肿瘤内科医生、放疗科医生、消化科医生或外科医生。医生为其连续接诊的5名符合条件的患者填写患者记录表，收集人口统计学、回顾性生物标志物检测、药物治疗及医生评定的真实世界治疗反应和副作用数据。患者则自愿完成自填问卷，报告自身副作用并完成EQ-VAS量表（0-100分评估自身HRQoL）。分析中，患者按地区、PD-L1联合阳性评分（CPS，<5或≥5）及1L治疗方案（CT或CT+ICI）分组。采用Cohen's Kappa统计评估医患副作用报告一致性，采用线性回归评估一致性与EQ-VAS评分的关联，其余分析均为描述性分析。
三、研究结果
3.1 人口统计学与临床特征
研究共纳入1623例接受1L治疗的患者（亚洲：n=492，欧洲：n=977，美国：n=154）和643例接受2L+治疗的患者。总体中位年龄为67岁（范围30-89岁），72%为男性。70%的患者为复发性GC/GEJC/EAC，83%在调查时已发生转移。在已知CPS评分的患者中，61%的CPS>1，48%的CPS<5，52%的CPS≥5。美国52%的患者在社区医疗机构就诊，欧洲为30%，亚洲为23%。美国53%的患者为复发，欧洲为77%，亚洲为64%。
3.2 一线治疗前的生物标志物检测
PD-L1检测率较高，亚洲为81%，欧洲为86%，美国为87%，微卫星不稳定性/错配修复免疫组化（MSI/MMR IHC）检测率也较高。医生报告进行生物标志物检测的主要原因包括"为治疗决策提供信息"、"评估治疗反应"或"预测复发"，而最常见的检测障碍为"费用顾虑"和"时间限制"。值得注意的是，美国四分之一（25%）的医生报告"保险"是生物标志物检测的障碍，而欧洲仅4%、亚洲仅3%的医生报告此障碍。
3.3 按PD-L1 CPS评分和地区划分的一线治疗模式
在已知CPS评分<5的患者（n=517）中，大多数在1L接受CT（54%）或其他单纯CT方案（30%）；而CPS≥5的患者中57%接受CT+ICI治疗。美国CPS≥5的患者中仍有20%仅接受CT治疗。亚洲CPS≥5的患者中15%接受其他治疗。在已完成1L治疗并进入2L+治疗的患者（n=643）中，接受1L CT的311例患者中49%达到部分/完全真实世界缓解，接受CT+ICI的74例患者中56%达到部分/完全缓解；其中CPS≥5且接受CT+ICI的患者（n=51）中57%达到部分/完全真实世界缓解。1L治疗的平均（SD）持续时间：CT为6.2（3.2）个月，CT+ICI为7.5（5.8）个月。
3.4 一线治疗患者的副作用一致性
医生报告47%接受1L CT的患者（n=260）和38%接受1L CT+ICI的患者（n=147）出现副作用，最常见的为"恶心"、"周围神经病变"和"疲劳"。在265例有匹配医患数据的患者中，大多数副作用的医患一致性为差至轻微（κ：-0.012至0.177），仅腹泻（κ：0.357）和便秘（κ：0.214）达到一般一致。值得注意的是，77%的患者报告睡眠困难，56%报告呼吸困难，而医生报告率分别仅为6%和3%。线性回归分析显示，EQ-VAS评分与医患在呼吸困难报告上的一致性程度存在关联（R2=0.0695，p=0.004）。
四、讨论与结论
讨论部分指出，尽管PD-L1检测率较高，但并非所有患者均接受了检测，而PD-L1和MSI状态是已知的转移性疾病中ICI反应的预测因子。CPS指导的治疗处方可能反映了各地区监管审批和资格标准的差异——美国纳武利尤单抗和帕博利珠单抗的批准不受肿瘤PD-L1状态限制，而欧洲则基于CPS阈值。尽管CT+ICI的采用率较高，但仍有近四分之一的CPS≥5患者未接受CT+ICI治疗，提示存在改善生物标志物指导治疗优化的未满足需求。地区间治疗模式的差异可能反映社区与学术医疗机构的实践差异以及各地区治疗可及性的不同。医患在副作用报告上的不一致性，特别是呼吸困难一致性与EQ-VAS评分的关联，提示需要改善医患沟通，实施标准化患者报告结局测量可能有助于改善症状控制、HRQoL并减少非计划医疗事件。
研究结论指出，基于跨国真实世界数据集，本研究探索了HER2阴性GC/GEJC/EAC中三个领域的未满足临床需求：生物标志物指导的治疗优化、治疗可及性与实施、以及医患关于症状负担和HRQoL的沟通。PD-L1和MSI/MMR IHC检测较为频繁，但治疗模式在不同CPS类别和地区间存在差异，凸显了在常规实践中实施生物标志物指导治疗的挑战。描述性缓解率和副作用结果强调需要既能改善结局又能最小化治疗负担的新型疗法。最后，医患在副作用报告上的不一致提示通过标准化患者报告结局测量改善副作用识别和沟通的机会。未来工作需要开发新疗法和识别PD-L1之外的新型可操作生物标志物，以改善晚期和转移性HER2阴性GC/GEJC/EAC患者的治疗反应率和临床结局。此外，需要研究开发更有效的患者副作用及影响数据收集方法，以提供充分支持并改善患者HRQoL。
