《Frontiers in Medicine》：Longitudinal kidney outcomes and safety after finerenone initiation in patients with non-diabetic chronic kidney disease: a single-center retrospective cohort study
编辑推荐：
背景： 非奈利酮（finerenone）是一种非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂，在随机对照试验中已显示出肾脏保护作用。然而，在异质性及非糖尿病慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）人群中的真实世界证据仍然有限。
方法： 本研究为一项单中
背景： 非奈利酮（finerenone）是一种非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂，在随机对照试验中已显示出肾脏保护作用。然而，在异质性及非糖尿病慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）人群中的真实世界证据仍然有限。
方法： 本研究为一项单中心、回顾性、真实世界队列研究，纳入启动非奈利酮治疗的成人非糖尿病CKD患者。采用协变量校正的伽马-对数广义估计方程（generalized estimating equation，GEE）模型（自回归一阶相关结构[AR(1)]及稳健标准误）分析尿白蛋白肌酐比（urinary albumin-to-creatinine ratio，UACR）和24小时尿蛋白（24 h urinary protein，24 hUP）的纵向变化，而估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）轨迹采用协变量校正的分段线性混合效应模型评估。UACR和24 hUP模型校正了年龄、性别、肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）使用、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）使用及免疫抑制剂使用；eGFR模型额外纳入基线UACR分层。采用交互作用检验评估亚组异质性，并应用Benjamini–Hochberg错误发现率（false discovery rate，FDR）校正。
结果： 在121例患者中，非奈利酮启动与UACR和24 hUP降低相关。UACR在第12个月的校正变化为?48.6%（95% CI，?60.1%至?33.8%；P < 0.001），第24个月为?35.4%（95% CI，?63.4%至14.0%；P = 0.132）。24 hUP在第12个月和第24个月的相应校正变化分别为?34.5%（95% CI，?47.3%至?18.6%；P < 0.001）和?34.9%（95% CI，?56.6%至?2.4%；P = 0.038）。年化eGFR斜率从非奈利酮启动前的?6.51 mL/min/1.73 m2/年（95% CI，?9.70至?3.31）减缓至启动后的?1.44 mL/min/1.73 m2/年（95% CI，?3.52至0.64），斜率改善为5.07 mL/min/1.73 m2/年（95% CI，1.86至8.27；P = 0.002）。随访期间未记录到严重不良事件；高钾血症发生率为4.96%，且高钾血症和低血压均未导致治疗中断。
结论： 在该真实世界队列中，非奈利酮与UACR和24 hUP降低及eGFR下降减缓相关，在现有随访期间观察到的高钾血症和低血压发生率较低。
论文解读
一、研究背景与目的
慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）影响全球约8.5亿人，尽管糖尿病是主要病因之一，但50%–80%的CKD病例源于非糖尿病病因。无论何种病因，疾病进展与蛋白尿严重程度密切相关，白蛋白尿的降低始终与较低的肾衰竭风险相关。肾素-血管紧张素系统抑制剂（renin-angiotensin system inhibitor，RASi）和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor，SGLT-2i）仍是肾脏保护治疗的基石，在CKD中显著改善了肾脏结局。在非糖尿病CKD中，管理进一步根据病因个体化，免疫抑制治疗仅用于选定的免疫介导肾脏疾病患者。然而，尽管采取了上述措施，许多患者仍存在持续蛋白尿和进行性肾功能下降，凸显了对通过互补通路发挥作用的额外治疗方案的持续需求。盐皮质激素受体过度激活——驱动钠/液体潴留及促纤维化、促炎信号——已成为这样一种通路。
非奈利酮（finerenone）是一种选择性非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂，在FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD试验中已证明可降低糖尿病CKD患者的白蛋白尿并减缓肾脏疾病进展。近期完成的FIND-CKD试验进一步证明，非奈利酮显著减缓了非糖尿病CKD患者的eGFR下降（试验主要终点），并降低了复合肾脏-心血管结局风险（次要终点）。然而，该人群中的真实世界经验仍局限于少数单中心研究，样本量有限且随访时间不超过12个月，长期疗效和安全性——尤其是接受联合免疫抑制治疗的患者——尚未充分阐明。为此，研究人员开展了一项随访时间更长、样本量更大的回顾性真实世界研究，在更广泛的非糖尿病CKD人群中（包括接受联合免疫抑制治疗的患者）评估非奈利酮的有效性和安全性。
二、研究方法概述
本研究为单中心、真实世界、回顾性队列研究，连续筛选2023年1月至2025年12月期间在厦门大学附属第一医院启动非奈利酮治疗的成人CKD患者。纳入标准包括：确诊CKD、规律使用非奈利酮≥90天、年龄18–80岁、基线eGFR≥20 mL/min/1.73 m2且UACR≥30 mg/g、背景治疗稳定≥90天。排除标准包括：1型或2型糖尿病、基线高钾血症（血钾≥5.0 mmol/L）、关键数据缺失≥20%、肾脏替代治疗、参与其他干预性试验、Child-Pugh C级肝硬化、重度心力衰竭或未控制的高血压。最终纳入121例患者。研究人员采用协变量校正的伽马-对数广义估计方程（GEE）模型（AR(1)相关结构、稳健标准误）分析UACR和24 hUP的纵向变化；采用协变量校正的分段线性混合效应模型（节点位于非奈利酮启动时点）评估eGFR轨迹。此外还进行了敏感性分析、亚组交互作用分析（Benjamini–Hochberg FDR校正）及安全性评估。
三、主要研究结果
研究人群与基线特征： 共纳入121例合格的非糖尿病CKD患者，其中91例未接受联合免疫抑制治疗，30例接受免疫抑制治疗。总队列平均年龄45.2±12.7岁，女性占51.2%，平均eGFR为80.1±28.5 mL/min/1.73 m2，中位24 hUP为1021.0 mg/24 h，中位UACR为586.0 mg/g。免疫抑制亚组基线蛋白尿和白蛋白尿显著更高。IgA肾病（42.1%）和膜性肾病（28.1%）是最常见病因。82.6%的患者接受RASi，45.5%接受SGLT-2i，90.1%接受至少一种指南推荐的背景治疗，24.8%使用免疫抑制剂。中位随访时间为434天。
非奈利酮剂量： 95.0%的患者以10 mg/天起始，6.6%在随访期间上调至20 mg/天，1例下调剂量。
UACR变化： UACR在治疗启动后早期即显著下降。第1个月校正变化为?22.1%，第3个月为?41.5%，第12个月为?48.6%（均P < 0.001），降低持续至第21个月均具统计学显著性。第24个月UACR仍数值低于基线（?35.4%），但估计不精确，不再具有统计学显著性（P = 0.132）。
24 hUP变化： 24 hUP在非奈利酮启动后逐渐下降。第1个月变化不显著（?6.4%），第3个月起显著下降（?20.1%），第12个月为?34.5%（P < 0.001），第24个月为?34.9%（P = 0.038），整个随访期间均保持显著性。
eGFR轨迹： 校正后的年化eGFR斜率在治疗前12个月为?6.51 mL/min/1.73 m2/年，启动后为?1.44 mL/min/1.73 m2/年，斜率改善5.07 mL/min/1.73 m2/年（P = 0.002），表明治疗后eGFR下降速率显著减缓。
敏感性分析： 额外校正基线eGFR和肾脏疾病病因后，UACR和24 hUP的变化估计基本一致；校正肾脏病因对eGFR斜率改善影响甚微；以连续对数转换基线UACR替代分类变量后结果相似。补充的基线后分析中效应估计有所减弱，但时间-免疫抑制交互作用均无统计学显著性。
亚组分析： UACR在多个亚组水平观察到显著降低。仅RASi使用的时间交互作用在FDR校正后仍显著（P < 0.001），但该交互作用被视为探索性发现。eGFR斜率在多个亚组观察到名义上显著的改善，但所有交互作用在FDR校正后均不显著，未提供不同基线特征间斜率改善存在差异的稳健证据。24 hUP的各亚组交互作用在FDR校正后均不显著。
治疗应答与肾脏结局： 完全缓解（CR）和部分缓解（PR）的合并率在第12个月为28.4%，第24个月为45.0%；CKD进展率分别为21.0%和25.0%。由于第24个月仅有20例患者有可用数据，晚期随访估计需谨慎解读。
安全性与不良事件： 随访期间无参与者发生严重不良事件。临床定义的高钾血症（血钾≥5.5 mmol/L）发生率为4.96%（6/121），通过短疗程聚苯乙烯磺酸钙和饮食指导管理，无治疗中断。血清钾和血压的估计边际均值在整个随访期间保持在临床可接受范围内，无低血压相关治疗中断。
四、讨论与结论
研究人员指出，UACR和24 hUP的同步评估提供了互补的临床信息，两者变化方向一致支持所观察到的抗蛋白尿关联的内部一致性。第24个月UACR估计不精确不应被解读为疗效丧失的确定性证据。白蛋白尿降低的幅度和方向与FIND-CKD试验及较小的真实世界研究结果基本一致。eGFR斜率的减缓是重要的补充发现，但治疗期与治疗前期的比较可能受回归均值、背景治疗变化、疾病活动变异等因素影响，应将其解读为非奈利酮启动的关联而非因果效应的确定性证据。亚组分析中仅RASi交互作用在FDR校正后显著，但受限于RASi阴性亚组样本量较小，临床解读需谨慎。非奈利酮总体耐受性良好，低起始剂量和有限的剂量上调可能有助于观察到的耐受性，但保守剂量也可能减弱了所观察到的疗效关联。
研究局限性包括：回顾性单中心单臂设计限制因果推断；样本量相对较小且以IgA肾病为主可能限制外推性；≥90天使用要求可能引入选择或幸存者偏倚；滚动入组导致不同患者潜在随访时长不同，第24个月估计基于较少观察值；亚组分析为探索性且可能功效不足；随访期间合并用药和疾病特异性治疗的变化可能未被完全捕获。
研究结论： 在非糖尿病CKD患者中，非奈利酮启动与白蛋白尿、总蛋白尿和eGFR轨迹的一致性改善相关，且在现有随访期间未记录到重大安全性信号。
