《Frontiers in Genetics》：Recent achievements of the National Center Biobank Network (NCBN) bioresources through Japanese fiscal year 2025
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日本国家中心生物样本库网络（National Center Biobank Network, NCBN）由来自五个国家中心（National Centers）和日本健康安全研究所（Japan Institute for Health Security, JIH
日本国家中心生物样本库网络（National Center Biobank Network, NCBN）由来自五个国家中心（National Centers）和日本健康安全研究所（Japan Institute for Health Security, JIHS）的生物样本库网络构成。NCBN主要收集各种疾病患者样本，截至2026年3月底，累计纳入超过250,000名参与者和800,000份人类生物样本。主要样本类型为血液和DNA，并根据疾病特征收集脊髓液和冷冻组织样本。这些样本伴随高度专业化且可追溯的临床信息，并得到先进医疗照护和专业知识支持。此外，部分样本伴随全基因组测序（whole-genome sequencing, WGS）数据。因此，这些资源为日本转化研究、生物标志物发现和基因组医学提供了独特平台。在本综述中，研究人员详细阐述NCBN生物样本库及其生物样本和基因组数据的最新成果。
1 引言
NCBN是在日本厚生劳动省支持下，由六个国家中心（National Centers, NCs）运行的生物样本库构成的网络化、联邦化组织。六个NC中四个位于东京都市圈，两个位于大阪和爱知地区。每个NC设有专科医院、研究所和生物样本库，围绕日本国民健康重大疾病开展基础与临床研究，并建立“疾病导向生物样本库”，收集疾病特异性生物样本和临床信息。中央生物样本库作为行政与数据管理枢纽，自2011年起通过网站、通讯和宣传册促进患者来源生物资源用于医学研究，开发可检索六个NC生物资源的共享目录数据库（catalogue database, DB），并提供一站式服务。网络内推动数据共享讨论，推进样本采集和提供方法的标准化与统一化。2025年4月，NCGM与国立感染症研究所合并为JIHS，中央生物样本库秘书处和NCGM生物样本库迁至JIHS，形成由JIHS和NCC、NCVC、NCNP、NCCHD、NCGG五个NCs组成的新结构，但NCBN活动继续。利用人类生物样本库可阐明病因、推进病理生理分析等基础研究，并转化为临床试验，可能更快、更低成本地提供新医疗，抑制医疗费用增长。基因组信息在医学和研究中的重要性增强，样本质量受全球关注。ISO于2018年发布ISO 20387；日本JAB自2023年基于JIS Q 20387开始认证生物样本库。2024年3月，包括NCGG和NCNP生物样本库在内的四个日本生物样本库首次获得认证，其他NCBN生物样本库扩展也在考虑中。
2 NCBN近期成果
2.1 NCBN生物样本库生物资源概况
作为医院附属疾病生物样本库，六个NCBN生物样本库注册个体和样本总数持续增长，2025财年超过250,000名注册个体和800,000份注册样本。中央生物样本库通过NCBN Catalogue Database集中收集和发布生物资源信息，注册疾病分布广泛，超过200种疾病类型。主要样本类型为血液和DNA，并根据疾病特征收集脊髓液和冷冻组织样本。血液和DNA样本的质量相关信息，包括采集、处理、分装和储存时间等分析前信息及核酸质量指标，可应要求提供给用户。组织样本质量信息因生物样本库和生物样本而异。用户可检索目录数据库了解可用样本数量和类型。自2022年综述以来，数据库继续增强，增加排除搜索和ICD-10子分类检索支持；六库样本处理和质量控制相关方案及标准操作程序（standard operating procedures, SOPs）在NCBN网站公开。
2.2 样本利用概况
随着注册样本增加，储存样本利用推进。截至2026年3月底，累计向公司和学术机构提供超过200,000份伴随临床信息的人类生物样本。NCBN生物资源主要特征是由各库医师收集的多样患者来源样本，并与详细、高质量临床信息链接。用户可选择两种使用模式：与NCBN内机构合作研究；以及支付覆盖实际成本的费用后获得样本，并拥有知识产权。此前四个NC提供该“提供”模式，NCC于2025年开始，NCVC已讨论启动流程。目前海外用户可通过与NCBN内任一生物样本库联合研究获取样本；若用户属于公司，则需公司日本分支与NCBN生物样本库联合研究。正在与其他日本生物样本库商议，建立向海外机构提供样本的系统。累计合作研究、合作机构、样本提供和出版物数量均持续增加，体现资源利用与学术产出。
2.3 NCBN样本和医疗记录代表性利用案例
NCC生物样本库特色是开展癌症分析以产生药物发现种子，并进行种系分析以阐明癌症易感性和治疗反应，构成个性化医学基础。其是日本最大癌症生物样本库，除胃癌、肺癌、乳腺癌和结肠癌等主要癌症外，收集脑、眼科、头颈癌及骨与软组织肉瘤等罕见癌症。作为国际癌症基因组联盟一部分，其癌症样本全基因组测序结果发表。在透明细胞肾细胞癌中，通过对不同发病率人群癌症基因组测序推断致癌物暴露；体细胞突变谱差异显示，日本超过70%病例存在未知原因突变特征，而其他地区低于2%，提示多种地理变异致突变暴露。
NCVC生物样本库聚焦心血管疾病和脑血管疾病，包括心肌病、心律失常、高脂血症、心力衰竭、缺血性心脏病、肺动脉高压和主动脉瘤。2019年起收集缺血性心脏病同一受试者从超急性期到慢性期的时间序列样本。分析基因组和临床数据（含超声心动图）发现，RNF213基因特定突变与亚洲人群烟雾病等疾病相关，并可能关联心肺血流变化及难治性肺动脉高压风险增加，促进基因检测发展。
NCNP生物样本库支持精神与神经疾病研究，如精神分裂症、重性抑郁、帕金森病、癫痫和多发性硬化。系统收集患者和健康对照的脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）、脑组织、肌肉组织和血液，其CSF资源在日本规模大且疾病表征广泛。利用阿尔茨海默病患者和健康人诱导多能干细胞基础研究发现BMP4蛋白浓度升高导致神经发生失败，并利用库中CSF确认阿尔茨海默病患者BMP4升高，为认知下降机制提供线索。
JIHS生物样本库关注AIDS、结核、疟疾、肝炎及新发再发传染病，分析其生物和社会因素。作为NCBN唯一综合医院，整合临床照护与研究以治疗复杂多病共存患者，包括儿童精神疾病。其在NCGM新宿和国立国府台医疗中心设库并统一使用程序。传染病样本用于COVID-19 Host Genetics Initiative，来自12个国家21个队列的外显子组关联研究，对5,085例重症COVID-19和571,737例对照进行罕见变异分析，发现SARS-CoV-2传感器Toll样受体TLR7罕见有害变异使重症风险增加5.3倍，揭示不同国家与遗传背景的异同。
NCCHD生物样本库收集儿科和产科样本，如妊娠糖尿病、孕妇、新生儿、低出生体重及罕见难治疾病。对胎儿异常和妊娠并发症，收集患儿（含胎儿）、父母和祖父母两至三代基因组DNA；所有在NCCHD医院管理和分娩病例构成生物资源，即日本“正常”妊娠和分娩史队列，并补充详细临床过程，适合作对照，尤其用于先天性疾病和围产异常分析。罕见病收集供研究者改善诊断和预后。促性腺激素缺乏症患者和未受影响对照的全基因组DNA甲基化数据显示ZNF254基因启动子区域患者特异性DNA甲基化改变，有助理解发病机制。
NCGG生物样本库主要关注老年人常见病，如阿尔茨海默痴呆、轻度认知障碍、路易体痴呆、腰椎管狭窄和正常压力脑积水。其与医学基因组中心促进医院注册者大规模基因组分析，并建立痴呆研究基础设施 iDDR，可整合临床病历、影像和组学数据。合作研究中，对颗粒性痴呆（dementia with grain, DG）、阿尔茨海默病和认知健康老年人基因组数据进行全基因组关联研究，鉴定与DG达到全基因组显著关联的位点；整合人脑基因表达数据开展表达数量性状位点分析，发现与额叶DAPK2基因表达强关联，为首次识别DG风险基因，促进理解DG和痴呆病理。
2.4 NCBN对照样本全基因组测序成果
在日本医学研究开发机构（Japan Agency for Medical Research and Development, AMED）支持下，对9,850份NCBN样本进行全基因组测序（whole-genome sequencing, WGS）。该数据集称为“NCBN Control”，旨在为日本人群癌症和罕见病国家基因组计划建立对照数据，测序样本依据ICD-10编码选择。研究人员首先概述并报道NCBN Control样本遗传多样性特征；样本包括琉球人群，其遗传背景不同于日本本土。遗传多态性统计信息在NBDC Human Database（hum0331.v1）和MGeND公开，个体基因组数据在28项合作研究下共享，经数据使用审查委员会批准并作为NCBN Controls WGS Consortium贡献。数据提供主要通过AMED Genome group sharing Database（agd0023.v1）。迄今，9篇研究论文使用这些数据作为非癌症对照、变异过滤和各研究的插补参考面板。每份样本的基因组信息可在NCBN目录数据库检索。
3 结论
NCBN自2011年开始运行，已成为日本在质量和数量上领先的“疾病生物样本库”。本综述概述其特点：1）提供多样化生物样本，并附有基于各库疾病特长的准确详细医疗记录；2）具有集中目录数据库用于检索样本；3）网络注册超过250,000名参与者（大多为患者）和800,000份生物样本，且数量增长；4）已向公司和学术机构提供超过200,000份伴随临床信息的人类生物样本；5）部分样本已进行基因组分析并正在利用。NCBN与Biobank Japan（BBJ）和Tohoku Medical Megabank（ToMMo）等日本主要生物样本库一起，通过Biobank Network Japan的“All-Japan”框架贡献于国家研究基础设施。BBJ和ToMMo提供大规模基因组和人群资源，而NCBN通过疾病生物样本库网络提供深度表型患者、罕见病、专门生物资源和纵向临床信息，形成互补，是推进日本转化研究、生物标志物发现和精准医学的重要平台。
