《Frontiers in Cardiovascular Medicine》：Strategies to reduce microvascular obstruction and infarct size in patients with ST-elevation myocardial infarction
微血管阻塞（microvascular obstruction, MVO）在ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction, STEMI）患者中仍是一项重大挑战，因为尽管通过直接经皮冠状动脉介入治疗（primary percutaneous coronary intervention, pPCI）成功实现了心外膜血管再通，充分的心肌再灌注仍可能无法实现。MVO由多种相互作用机制引起，包括远端栓塞、缺血再灌注损伤、炎症、氧化应激和微血管功能障碍，并且与更大的梗死面积和更差的临床结局相关。本综述总结了STEMI中MVO诊断、预防和治疗的当前及新兴策略。心脏影像学以及冠状动脉微循环的有创或血管造影衍生评估的进展可能改善早期识别和风险分层。治疗方法包括针对血栓负荷和远端栓塞、再灌注损伤、炎症及氧化应激的药理学和器械类策略。然而，尽管部分干预措施取得了令人鼓舞的结果，现有证据仍具有异质性，且尚无特定疗法成为MVO的标准治疗方案。这些发现凸显了超越对MVO采取统一处理方法的必要性。将早期诊断与主要病理生理机制的识别相结合，可能为未来在适当治疗时间窗内实施的表型和内型导向治疗策略提供框架。该方法是否能改善STEMI后的心肌再灌注和临床结局，需在充分把握度的前瞻性试验中加以评估。
1 引言
直接经皮冠状动脉介入治疗（pPCI）仍是ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者再灌注治疗的基石，符合当前欧洲心脏病学会（ESC）指南的推荐。尽管心外膜冠状动脉血流恢复成功，但高达50%的患者因冠状动脉微血管阻塞（MVO）未能实现充分的心肌再灌注，而MVO是梗死面积的主要决定因素。由于冠状动脉微循环占冠状动脉总阻力的90%以上，MVO在即使心外膜再通成功的情况下仍限制心肌组织灌注方面发挥着核心作用。心脏磁共振研究一致表明，MVO与不良左心室重构、心力衰竭住院和长期死亡率增加独立相关。
MVO具有复杂且动态的病理生理学，涉及多种机制，包括氧化应激和炎症、血小板-内皮细胞相互作用、血流动力学改变以及自主神经调节失调。重要的是，微血管功能障碍通过直接的机械和体液相互作用与心外膜冠状动脉循环密切相关。
尽管pPCI取得重大进展，但尚未建立专门针对STEMI中MVO的标准化治疗策略。药物和介入方法已被广泛研究，但MVO仍然是一个重大的未满足临床需求。因此，针对MVO的预防和治疗可能代表STEMI管理的下一个前沿领域，补充pPCI心外膜再灌注的作用。
本综述概述了目前可用和新兴的、针对MVO不同潜在病因机制的药物和器械治疗方法，支持基于准确诊断的以机制为中心的管理方法。补充表S1报告了涉及STEMI中MVO主要参与者的研究总结，按病因学分类。图1是MVO治疗治疗靶点的概要表示。
2 文献检索与综述方法
本手稿设计为叙述性综述，旨在提供STEMI患者微血管阻塞的诊断、病理生理学、预防和治疗的临床导向和最新概述。使用PubMed进行了文献检索，纳入截至2026年8月发表的文章，以识别涉及MVO及其诊断和治疗方法的相关研究。主要检索词包括“microvascular obstruction”、“MVO”、“no-reflow”、“coronary microvascular dysfunction”、“ST-segment elevation myocardial infarction”、“STEMI”、“primary percutaneous coronary intervention”、“myocardial reperfusion”、“ischemia–reperfusion injury”、“distal embolization”、“inflammation”和“oxidative stress”，以及与本综述讨论的诊断和治疗策略相关的特定术语。检索词单独或以相关组合使用。
根据与综述范围的相关性，考虑了临床试验、观察性研究、系统综述和荟萃分析，以及新兴技术的相关机制性、临床前和早期可行性研究。特别注意与每种诊断或治疗方法发展相关的近期证据和里程碑式研究。鉴于综述的叙述性质以及现有证据在研究设计、患者群体、干预措施、时机和终点方面的显著异质性，未进行正式的定量证据综合或偏倚风险评估。手稿中明确承认了冲突或有限的证据，并根据MVO的主要病理生理机制讨论了治疗策略。在整个综述中，替代终点（包括MVO、梗死面积和微血管功能指标）的影响与临床结局的影响进行了区分。除非有报告临床事件的充分把握度研究支持，替代终点的改善不被视为临床获益的证据。
3 微血管阻塞的诊断
为清晰起见，术语MVO、无复流、冠状动脉微血管功能障碍（CMD）和心肌再灌注受损在此用于描述相关但不同的现象。MVO指尽管心外膜冠状动脉血流恢复，但冠状动脉微循环的结构性阻塞和损伤，最特异性地通过心脏磁共振表征。无复流主要指成功心外膜再通后急性期充分心肌灌注的失败，代表可能反映潜在微血管损伤的临床/血管造影表现。CMD是冠状动脉微循环更广泛的功能异常，可使用有创或血管造影衍生的生理学指标进行评估，并非MVO的同义词。心肌再灌注受损用作更广泛的描述性术语，涵盖心外膜再灌注后组织水平灌注不完全恢复。心肌内出血（IMH）也应与MVO区分。IMH由严重微血管破坏伴红细胞外渗至梗死心肌引起，代表严重再灌注相关微血管损伤的独特表现。尽管IMH经常发生在MVO区域内，且两种现象密切相关，但它们不可互换，应被视为不同的病理和影像学发现。
目前可用的MVO诊断工具主要包括心脏磁共振（CMR）和有创导丝衍生的微循环阻力指数（IMR），两者均受技术和后勤限制。血管造影衍生的微循环阻力指数（angio-IMR）已被证明具有与有创IMR相当诊断和预后准确性，以及与CMR相似的预测价值。它正变得越来越可用，促进了微血管功能障碍的评估。事实上，Duan等人证明，将angio-IMR与CMR评估的MVO相结合，可显著改善接受pPCI的STEMI患者的风险分层。虽然angio-IMR反映冠状动脉微循环的功能状态，而MVO代表微血管损伤的结构/解剖范围；因此，这两个参数提供互补而非冗余的信息。总体而言，该研究支持将有创生理评估和CMR成像相结合的多模式方法，以更好地表征STEMI后冠状动脉微血管功能障碍，并指导未来的个体化治疗策略。
De Maria等人开发了一种有前景的工具，用于识别血运重建后MVO高风险患者。基于pPCI前IMR的年龄-血栓负荷-微循环阻力指数（ATI）评分，可估计术后MVO的风险，并可在支架置入前轻松安全地评估。ATI评分已进一步针对CMR进行验证，可预测急性和六个月随访时MVO和梗死面积的可能性。该评分的价值在于能够在导管实验室早期对STEMI患者进行高风险分层，预测临床结局，并为新型附加或替代治疗策略的决策提供信息。然而，需要进一步研究来证实其在临床实践中的应用。
一项近期研究直接比较了光子计数计算机断层扫描（PCCT）和心脏磁共振（CMR）对STEMI患者心肌损伤的评估。使用晚期碘增强通过PCCT量化的梗死面积和MVO与CMR衍生的晚期钆增强密切相关，在各冠状动脉区域和心肌存活性阈值之间具有很强的一致性。值得注意的是，PCCT准确识别了具有预后相关性的MVO，并显示出优异的心肌存活性评估节段水平一致性。总体而言，这些发现支持PCCT作为非侵入性工具指导MVO诊断和治疗决策的潜在作用。
一项早期临床研究的初步证据表明，新兴的受控流量输注（CoFI）系统可能在pPCI后立即检测MVO，同时还提供了向受MVO影响的血管选择性输送冠状动脉内治疗剂的潜力。CoFI系统采用CorFlow软件来表征冠状动脉流量与压力之间的关系，在存在MVO时这种关系显著破坏。它由新一代控制台、带有压力传感器导丝的先进导管和一次性输注盒组成。具体而言，CoFI球囊定位在支架段内，在球囊充气前后测量收缩期和舒张期冠状动脉压力，并短暂等待以达到稳定状态。随后，开始受控输注乳酸林格液（5、10、20和30 mL/min），同时持续监测冠状动脉内压力。方案结束时，系统提供新参数CoFI压力，该参数与MVO的存在与否密切相关。该过程仅需几分钟，且不会显著延迟STEMI护理，因为评估在支架或球囊置入后进行。重要的是，它提供了处理罪犯病变手术成功与否的即时指示。根据受试者工作特征（ROC）分析，CoFI压力阈值21.5 mmHg对MVO检测的敏感性为95%，特异性为91%，曲线下面积（AUC）为0.94（NCT03654573）。如果在更大规模的前瞻性研究中得到证实，CorFlow系统可能在pPCI期间代表一种新的诊断工具，用于评估MVO的存在和严重程度。从治疗角度来看，这可能也特别相关，强化了仅成功治疗心外膜冠状动脉可能不足以恢复有效心肌灌注的概念。
图2总结了当前STEMI中MVO评估的诊断方法，涵盖常规有创和无创方式以及新兴的CoFI技术。代表性病例进一步说明了angio-IMR与CMR MVO证据之间的关系。
4 微血管阻塞的病理生理机制和新兴靶向治疗
MVO的主要病理生理机制——每种机制都由特定的创新治疗策略针对性处理——包括血栓负荷和远端栓塞、再灌注损伤、炎症和氧化应激。指南指导的药物疗法，包括抗血小板药物、他汀类药物和适当选择患者中的β受体阻滞剂，因其已确立的心血管获益仍是STEMI管理的基本组成部分。然而，这些疗法并未专门批准或推荐用于MVO的治疗，且直接针对MVO作用的证据仍然有限或不一致。事实上，其他几种针对MVO的药理学方法在此临床环境中缺乏有力的临床证据，如补充表S2所示。
4.1 血栓负荷与远端栓塞
远端栓塞由罪犯斑块的血栓和动脉粥样硬化碎片向下游迁移引起，可自发发生，也可在pPCI期间发生。栓塞物质（包括血小板、纤维蛋白、斑块成分和胆固醇结晶）阻塞冠状微血管，导致微梗死。微栓塞触发心肌细胞坏死和凋亡，并促进局部炎症反应，进一步损害周围存活心肌的收缩功能。框1总结了远端栓塞的关键方面。
针对远端栓塞的治疗方法包括血栓切除术、溶栓方法和抗血小板药物。
4.1.1 抽吸和支架取栓器血栓切除术
选择性血栓切除术可改善高危患者的心外膜血流并减少远端栓塞，可能限制MVO。然而，其获益仍因患者和情况而异。最新的ESC和ACC/AHA指南推荐血栓切除术仅作为补救或选择性策略，而非常规使用。具体而言，在存在高血栓负荷、冠状动脉血流受损、初始再灌注策略失败、血流动力学不稳定以及特定解剖情况（如大血管近端或长血栓病变，支架置入会增加远端栓塞风险）时，可考虑血栓切除术。抽吸血栓切除术可手动进行——尚未显示临床获益——或使用完全集成的Penumbra系统（Penumbra, Inc, Alameda, California）机械进行。CHEETAH研究评估了高血栓负荷急性冠脉综合征患者PCI前持续机械抽吸血栓切除术，支持其可行性，并显示血栓清除、心外膜血流恢复和正常心肌灌注的比例很高。这些发现进一步得到Ismaiel等人的支持，他们使用CMR评估了再灌注心肌梗死患者的MVO，显示PCI辅助抽吸血栓切除术可能保留冠状动脉微血管完整性，降低MVO的发生率和程度。相反，最近的试验未能明确证明其临床优势，抽吸血栓切除术的总体效用仍存在争议。TASTE试验未显示STEMI患者常规血栓抽吸可降低30天死亡率，TOTAL试验也类似地证实了这些发现。在STEMI并发大量冠状动脉内血栓和难治性无复流的情况下，支架取回器装置已被提议作为选定患者的补救性机械策略，如RETRIEVE AMI随机试验所示。支架取回器最初为急性缺血性卒中开发，允许机械啮合和提取机化血栓物质，可能限制远端栓塞和MVO。然而，在常规采用之前需要更大规模的随机试验。因此，支架取回器目前应仅在高度选择的患者和经验丰富的中心考虑，等待进一步专门研究确定安全性、有效性和临床影响。
4.1.2 冠状动脉内溶栓
冠状动脉内溶栓是另一种旨在减少STEMI患者血栓负荷的策略，针对心外膜和微血管阻塞，据报道可改善TIMI血流和心肌呈色分级（MBG）。然而，目前关于辅助性冠状动脉内纤维蛋白溶解治疗预防MVO的证据仍然矛盾。一些研究表明，在高血栓负荷的STEMI患者中可能存在获益，包括在pPCI期间给予低剂量尿激酶原或链激酶后改善心肌灌注、减少梗死面积、更好地保留左心室功能和降低不良心血管事件发生率。相比之下，评估冠状动脉内阿替普酶或尿激酶原的较大随机研究未能证明与标准PCI相比，微血管阻塞或6个月临床结局有显著改善，突出了该策略临床疗效持续存在的不确定性。
机械血栓切除术和冠状动脉内溶栓联合使用提供了合理的机制依据；然而，其总体临床疗效仍有待确定。该策略——连同涉及新型抗血小板药物或血管扩张剂的潜在辅助方法——仍处于研究阶段。
4.1.3 声学溶栓
声学溶栓是一种新型治疗策略，基于在静脉微泡输注期间从诊断性超声换能器传递高机械指数超声脉冲。高机械指数诱导的微泡空化产生剪切力，可能促进心外膜和微血管血栓的溶解。
MRUSMI（急性心肌梗死超声微血管恢复）试验研究了在首次STEMI患者输注市售微泡造影剂期间，通过诊断性超声（DUS）换能器应用高机械指数脉冲。在PCI前后应用时，声学溶栓与较高的心外膜再通率和较小的梗死面积相关，转化为左心室收缩功能的持续改善。值得注意的是，这些效应在紧急PCI前早期观察到，但与持久的功能获益和随访期间植入式除颤器需求减少相关。一致地，Aguiar等人报告声学溶栓与STEMI患者MVO减少和心肌动力学改善相关，声学溶栓成为左心室重构随时间的独立预测因子。相反，在El Kadi等人的研究中，PCI后声学溶栓未带来额外获益，该研究报告与对照组相比ST段 resolution或梗死面积无显著改善。
总体而言，初步临床证据表明声学溶栓在冠状动脉介入前应用可能发挥更大作用；然而，现有研究规模相对较小，且主要评估替代性影像学或功能终点。其对临床有意义结局的影响尚未确定，需要更大规模、充分把握度的随机试验才能考虑常规临床使用。
4.1.4 抗血小板药物
血小板抑制在STEMI患者管理中至关重要，与MVO程度以及心肌损伤程度相关。对抗血小板治疗反应不佳已被证明与更广泛的晚期钆增强以及CMR评估的MVO相关，两者均与1年随访时更高的主要不良心血管事件发生率相关。这些发现表明有效血小板抑制与较低程度的心肌和微血管损伤之间存在关联。然而，更早期或更强效的血小板抑制是否在STEMI管理中既定作用之外特异性地预防MVO仍不确定。
4.1.5 冠状动脉内血管扩张剂
冠状动脉内血管扩张剂已被广泛研究用于pPCI期间无复流的预防和治疗。包括腺苷、硝普钠、钙通道阻滞剂和尼可地尔在内的多种药物已被使用，旨在降低微血管阻力、缓解微血管痉挛和改善组织水平再灌注。在这些药物中，尼可地尔结合了硝酸酯样血管扩张特性和ATP敏感性钾通道激活，为缺血再灌注期间保护冠状动脉微循环提供了机制依据。
现有证据表明，冠状动脉内血管扩张剂可改善血管造影和心电图表征的心肌再灌注指标，尽管这些效应的大小和一致性因药物而异。一项评估七种冠状动脉内药物（包括腺苷、地尔硫卓、尼可地尔、硝普钠和维拉帕米）的随机试验网络荟萃分析显示，与标准pPCI相比，几种药物策略改善了心肌再灌注的替代指标，尽管对左心室功能和临床结局的影响不太一致。
其中，尼可地尔对心肌再灌注显示出特别令人鼓舞的效果。一项包含2,055名患者的18项随机对照试验荟萃分析发现，pPCI前给予尼可地尔显著降低了无复流发生率并改善了校正的TIMI帧计数，随访期间对左心室射血分数也有额外有利影响。一致地，后续一项18项随机试验的荟萃分析报告尼可地尔无复流发生率较低，同时复合主要不良心脏事件减少。然而，由于尼可地尔给药方式、研究人群、无复流定义、随访持续时间和临床终点组成存在异质性，这些发现应谨慎解读。此外，专门将尼可地尔给药与CMR定义的MVO减少联系起来的证据仍然有限。因此，支持尼可地尔的现有证据主要涉及血管造影无复流和其他心肌再灌注替代指标，而非已证实的结构性MVO减少或硬临床结局。
最近，一项2026年网络荟萃分析纳入13项随机试验，共1,674名pPCI期间出现无复流的患者，比较了冠状动脉内腺苷、肾上腺素、硝普钠和维拉帕米。与对照组相比，维拉帕米和肾上腺素与实现最终TIMI 3级血流的几率显著升高相关。肾上腺素、维拉帕米和腺苷也显著改善ST段 resolution。相反，腺苷和硝普钠在恢复最终TIMI 3级血流方面未显示显著获益。重要的是，评估的疗法中无一与主要不良心血管事件或全因死亡率的显著降低相关，尽管这些分析对临床结局把握度不足。
总体而言，这些发现支持冠状动脉内血管活性药物在pPCI期间已确定的血管造影无复流管理中的潜在作用，同时强调恢复冠状动脉血流、改善心肌再灌注替代指标与预防或治疗结构性MVO之间的区别。因此，TIMI血流、心肌呈色或ST段 resolution的改善不应被视为等同于CMR定义的MVO减少或临床获益证据。需要进一步充分把握度的随机试验，纳入标准化的CMR定义MVO终点和临床结局，才能将这些药物视为成熟的MVO靶向治疗。
4.1.6 延迟支架置入
延迟支架置入已被提议作为选定STEMI患者的替代手术策略，特别是在高血栓负荷存在的情况下。在恢复稳定的冠状动脉血流后，推迟支架植入可能允许减少血栓负荷和稳定罪犯病变，理论上限制即刻支架置入相关的远端栓塞和微血管损伤。
最初的初步概念验证证据令人鼓舞。在DEFER-STEMI试验中，101名有较高无复流风险的STEMI患者被随机分配至即刻或延迟4-16小时支架置入。延迟支架置入显著降低了无复流/慢血流发生率和术中血栓事件，并与6个月时更高心肌挽救指数相关。然而，延迟支架组中有两名患者在第二次手术前经历了复发性STEMI。
随后的随机研究结果不太一致，特别是当通过CMR评估微血管损伤时。在MIMI试验中，延迟支架置入未减少梗死面积，且与即刻支架置入相比，CMR定义的MVO程度数值上更大，在校正危险面积后差异变得显著。类似地，在涉及510名患者的DANAMI-3-DEFER CMR亚研究中，延迟支架置入未减少最终梗死面积、改善心肌挽救或减少MVO的存在。
这些发现进一步得到一项包含1,570名STEMI患者的四项随机试验协作荟萃分析的支持，其中797名接受了可分析的CMR。延迟支架置入显著减少了慢血流/无复流，但未减少CMR定义的MVO。还观察到复发性缺血风险更高的非显著趋势。值得注意的是，DANAMI-3-DEFER的血管造影亚研究随后证实延迟支架置入的远端栓塞和慢血流/无复流发生率较低，在高血栓负荷患者中效应更明显，进一步支持对手术而非结构性微血管终点的潜在获益。
重要的是，这些血管造影终点的改善并未转化为一致的临床获益。在主要DANAMI-3-DEFER试验中，随机分配了1,215名患者，常规延迟支架置入并未减少全因死亡率、心力衰竭住院、复发性心肌梗死或计划外靶血管血运重建的复合终点。在10年随访中，延迟支架置入同样未显著减少全因死亡率或心力衰竭住院的复合终点或单独全因死亡率，尽管观察到心力衰竭住院发生率较低，在主要结局为中性背景下应视为产生假设的结果。
总体而言，延迟支架置入说明了血管造影无复流与结构性微血管损伤之间的区别：尽管延迟支架植入可能减少远端栓塞和慢血流/无复流，特别是在高血栓负荷患者中，但这并未转化为CMR定义的MVO、梗死面积或硬临床结局的一致减少。因此，当前证据不支持在未选择的STEMI患者中常规延迟支架置入。在仔细识别的高血栓负荷患者中，选择性延迟策略是否能提供获益仍需在充分把握度的随机试验中确定。
4.2 缺血再灌注损伤
缺血再灌注损伤发生在闭塞冠状动脉成功重新打开、血流和氧气输送恢复至缺血心肌后。再灌注后发生的间质性心肌水肿通过压迫毛细血管和小动脉导致小血管功能障碍，并增加梗死区的炎症反应。这一过程导致STEMI患者发病率和死亡率增加，因此代表潜在的治疗靶点。然而，缺血再灌注损伤的相对贡献，以及专门针对该机制的策略的潜在获益，可能因缺血持续时间和再灌注时机而异。尽管如此，几项旨在限制缺血再灌注损伤的策略在选定研究中已显示出对替代性影像学或生理学终点（包括梗死面积和MVO）的有利影响。然而，这些发现在不同干预措施间并不一致，且未一致转化为临床结局的改善。框2总结了再灌注损伤的关键方面。
4.2.1 冠状窦作为“后门”
在没有顺行冠状动脉血流的情况下，使用冠状窦（CS）作为“后门”改善缺血心肌血流由Pratt于1898年在动物模型中通过CS动脉血逆行灌注首次描述。随后，Ido等人表明CS闭塞可能增强冠状动脉侧支血流并保护缺血心内膜下心肌。这些观察导致了三种CS相关干预措施的发展，旨在增加濒危心肌的灌注：CS逆行灌注、CS直径缩小和间歇性CS闭塞。其中，压力控制的间歇性冠状窦闭塞（PiCSO）通过周期性球囊充气和放气诱导瞬态压力升高，从而促进冠状静脉系统脱氧血液的清除。
首次人体PREPARE-PiCSO研究和随后的PREPARE-RAMSES可行性研究表明，在前壁STEMI患者的pPCI期间实施PiCSO是安全的，并提示在接受充分治疗的患者中可能对心肌恢复有潜在获益，尽管总体研究人群中未观察到梗死面积显著减少。这些令人鼓舞的发现推动了前瞻性随机试验的发展。然而，多中心随机PiCSO-AMI-I试验未能证明与传统pPCI相比梗死面积、微血管阻塞或心肌内出血减少。该试验因在达到计划样本量之前招募完成而把握度不足，且PiCSO与更长的手术时间和更多造影剂使用相关。根据该试验，不能推荐在STEMI患者中使用PiCSO，潜在获益需在充分的研究中进一步调查。
4.2.2 A-FLUX冠状窦减流器
重要的是，慢性冠状动脉微血管功能障碍、微血管心绞痛和难治性心绞痛是与急性STEMI相关MVO不同的临床实体。因此，支持冠状窦缩小在慢性缺血综合征中作用的证据不能直接外推到STEMI后MVO的预防或治疗。然而，冠状窦缩窄对冠状静脉压和微血管阻力的潜在影响为在急性STEMI环境中研究这种方法提供了机制依据。
冠状微循环涉及前微动脉、微动脉和毛细血管，主要负责调节冠状血管阻力和心肌供氧。因此，在CMD患者中，微血管阻力增加被认为是持续性缺血症状的关键决定因素。通过植入冠状窦减流器诱导CS缩窄可增加冠状静脉压，促进微血管募集。该效应与微血管阻力降低和冠状动脉血流储备（CFR）改善相关，最终转化为症状缓解。
A-FLUX冠状窦减流器是一种新型自膨胀镍钛合金装置，旨在调节冠状静脉流出。它在释放高达50%时可完全回收，回收后可重新定位。它具有小远端尖端，便于输送系统收回。手术通过颈静脉入路进行。接合CS后，进行CS血管造影以确定最佳植入部位并选择合适的装置尺寸。然后将输送系统推进至目标位置，通过退鞘释放装置。完全释放后，评估并确认装置稳定性。手术后建议双联抗血小板治疗六个月。
A-FLUX冠状窦减流器代表一种有前景的研究方法；然而，其安全性、可行性和潜在临床获益仍有待确定。这些方面目前正在前瞻性、单臂、国际多中心早期可行性SERRA-I研究（NCT06991322）中评估。因此，目前无法得出关于临床疗效的结论。
4.2.3 超饱和氧（SSO2）
冠状动脉内输送高氧血（例如超饱和氧，SSO2）在动物模型和临床试验中与内皮水肿减少、毛细血管扩张增加和梗死面积减小相关。事实上，SSO2在血浆中提供高水平的溶解氧，可容易扩散到缺血心肌组织中，同时限制自由基生成，从而促进组织修复和心肌愈合。
支持SSO2治疗前壁STEMI的证据在过去二十年中逐步发展。AMIHOT试验首先证明，在症状发作6小时内接受治疗的前壁STEMI患者中，梗死面积减少，通过PCI后单光子发射计算机断层扫描评估。这些发现随后由AMIHOT-II试验加强，该试验显示pPCI后冠状动脉内SSO2给药与较小梗死面积相关，且未增加主要不良心血管事件。最近，IC-HOT研究确认了通过左主干冠状动脉在PCI后输送SSO2疗法的安全性，并提供了额外的可行性和安全性数据，报告梗死面积减少以及不良临床结局（包括死亡和心力衰竭住院）发生率降低。总体而言，这些发现导致美国FDA批准SSO2疗法用于症状发作6小时内接受pPCI的前降支受累前壁STEMI患者。这些发现提示SSO2对冠状动脉微血管损伤的潜在有益作用；然而，MVO减少不应被解释为临床结局改善的证据。
Falah等人提供了进一步证据，他们进行了个体患者水平汇总分析，显示前壁STEMI成功pPCI后辅助SSO2治疗与较低程度微血管阻塞独立相关。最近，Carlson等人评估了19名晚期就诊前壁STEMI患者小队列中的SSO2治疗，报告可行性和安全性，与历史对照相比MVO较低且不良临床事件较少。鉴于样本量小、非随机设计和使用历史对照，这些发现应视为探索性和产生假设的。需要进一步充分把握度的随机研究来确定这些观察结果是否在该环境中转化为临床获益。
4.2.4 心肌冷却
选择性冠状动脉内低温已成为一种潜在的心脏保护策略，旨在限制缺血再灌注损伤。在用压力-温度导丝穿过罪犯病变后，将over-the-wire球囊定位并在闭塞近端充气以暂时阻止再灌注。在此阶段，将室温盐水输注至球囊远端，同时导丝获得的连续温度测量允许调整输注速率以实现远端冠状动脉温度低于体温约6-8°C。一旦达到目标温度，球囊放气以恢复冠状动脉血流，并在早期再灌注阶段继续盐水输注，进一步调整以维持所需冠状动脉内温度。
尽管早期初步研究证明了STEMI中治疗性低温的可行性，但随后的COOL AMI-EU关键试验未能证明梗死面积减少，主要因为全身冷却显著延长了总缺血时间。一致地，最近的荟萃分析确认轻度低温未改善梗死面积、微血管阻塞或临床结局，且与临床相关治疗延迟相关。相比之下，选择性冠状动脉内低温已成为最大限度减少再灌注延迟的策略。EURO-ICE试验证明该方法在前壁STEMI的pPCI期间可行且安全；然而，与标准治疗相比未显著减少梗死面积。
临床前研究与随机临床试验之间的差异持续存在。关于冷却的最佳时机、持续时间和深度仍存在不确定性，在低温被认为是可行且有效的治疗策略之前需要进一步澄清。
4.2.5 机械左心室卸载
另一种有前景的技术是机械左心室（LV）卸载，旨在通过迷你化、导管安装的轴流泵减少心肌耗氧量，该泵可通过股动脉入路植入并穿过主动脉瓣置于升主动脉。临床前和早期临床证据表明，LV卸载可通过减少心肌耗氧量、改善微循环冠状动脉血流和减轻再灌注损伤来减少梗死面积。
STEMI-Door-to-Unload（DTU）初步试验是首个评估STEMI患者机械卸载安全性和可行性的研究，探讨在冠状动脉再灌注前进行LV卸载的策略是否可带来临床获益。随后，设计了一项大规模、前瞻性、随机试验，以评估在pPCI前使用Impella CP进行LV机械卸载是否减少梗死面积，以及该策略是否比无LV卸载的单独pPCI转化为临床结局改善。潜在局限性包括装置的侵入性、适当患者选择的挑战，以及导管实验室中早期实时评估心室负荷状态工具的可用性有限。
4.2.6 β受体阻滞剂
β受体阻滞剂对梗死面积和心肌细胞保护的作用已由大型临床试验确定；然而，研究其在MVO中作用的研究很少。大型动物MI模型数据显示，再灌注前静脉注射β1选择性阻滞剂美托洛尔可减少MI面积和MVO的发生，通过调节MI急性期的炎症反应并抑制中性粒细胞-血小板聚集体形成。因此，美托洛尔已被证明通过阻止启动细胞间相互作用和随后的组织浸润所需的形态学变化来损害中性粒细胞迁移。此外，临床前研究表明，第三代β受体阻滞剂（如卡维地洛和奈必洛尔）可通过更强效的内皮依赖性血管扩张作用保护冠状微循环，从而减少梗死面积。此外，冠状动脉内奈必洛尔与CFR显著增加相关，这归因于静息血流减少或最大冠状动脉血流增加。
尽管β受体阻滞剂对梗死面积和心肌细胞保护的作用已在大型临床试验中研究，但专门支持其对MVO保护作用的证据仍然有限，且主要来自临床前研究。当前ESC指南不推荐在pPCI前常规静脉注射β受体阻滞剂。然而，在选定的血流动力学稳定、无急性心力衰竭迹象或其他禁忌症的STEMI患者中可考虑静脉注射β受体阻滞剂。
尽管β受体阻滞剂对冠状动脉血流具有多种已确立的作用——包括NO介导的血管扩张、减少心肌耗氧量和改善内皮功能——其对冠状微循环的影响仍存在争议。考虑到目前可用数据的异质性，仍需进一步研究以确认其对MVO的治疗作用。
4.3 炎症与氧化应激
基于药物、基因和细胞的再生疗法正在推进临床测试，并可能在急性心肌梗死微血管损伤的管理中成为决定性因素，主要通过靶向炎症通路和细胞应激反应。
炎症向远端梗死心肌扩散在MVO的发展中起重要作用，进一步导致受影响患者预后更差。更具体地，炎症机制包括炎症细胞的募集和激活以及冠状微循环内中性粒细胞-血小板聚集体的形成，导致微血管堵塞。这些过程与内皮和毛细血管损伤同时发生，其特征是内皮肿胀和腔内内皮泡形成，进一步导致毛细血管狭窄和微血管灌注受损。因此，靶向炎症是重要心脏保护策略。框3总结了炎症、氧化和应激反应的关键方面。
4.3.1 他汀类药物
他汀类药物是冠状动脉疾病治疗的基石，因其多效性作用，如减少富脂斑块核心、减轻氧化应激和炎症、改善内皮功能，并对冠状微循环有潜在益处。
目前，已研究不同他汀方案对PCI后冠状动脉疾病患者冠状微循环功能的影响；然而结果存在争议。一些研究报告PCI前高强化他汀治疗与低剂量他汀相比可显著改善PCI后冠状动脉微血管功能障碍。相反，其他研究未能证明高强化他汀的显著获益。相互矛盾的发现可能归因于研究设计相当大的异质性，特别是在患者选择、临床环境（择期PCI vs. STEMI的pPCI）、他汀方案和给药时机，以及用于评估冠状微血管功能的不同方法。
最近的系统综述和荟萃分析表明，与非高强化他汀治疗相比，高强化他汀显著改善PCI后冠状动脉疾病患者的TIMI血流等级和IMR，提示对冠状微血管的有益作用。
除了围手术期冠状微血管功能指标，Reindl等人证明，入院时较高的低密度脂蛋白胆固醇水平与接受pPCI的STEMI患者心脏磁共振评估的微血管阻塞程度较大独立相关，并与较差的临床结局相关。这些发现进一步支持脂质代谢与再灌注心肌梗死后微血管损伤之间的潜在联系。然而，尽管有这些令人鼓舞的发现，现有证据仍然异质，缺乏专门评估强化降脂治疗对CMR定义微血管阻塞影响的充分把握度随机临床试验。
4.3.2 单克隆抗体
靶向炎症通路的单克隆抗体代表了一种生物学上合理的研究方法，用于限制STEMI后微血管损伤，主要通过靶向参与缺血再灌注损伤的炎症和血栓炎症通路。实验和早期临床研究集中于针对炎症细胞因子、粘附分子、补体级联成分和血小板-白细胞相互作用的抗体，旨在减少内皮功能障碍、中性粒细胞募集、微血管堵塞和毛细血管损伤。
应强调，目前抗炎单克隆抗体的随机证据主要来自评估心血管结局或炎症生物标志物而非急性STEMI环境中MVO特异性终点的研究。因此，这些数据为该治疗方法提供了生物学和临床依据，但不应被解读为针对MVO疗效的直接证据。
Ridker等人的CANTOS试验显示，靶向白细胞介素-1b（IL-1b）的治疗性单克隆抗体卡纳基单抗可降低既往心肌梗死患者复发性心血管事件的发生率。卡纳基单抗150 mg治疗将主要不良心血管事件（MACE）风险降低了15%[HR: 0.85 (0.74; 0.98)]，IL-6降低幅度最大的参与者与安慰剂相比MACE降低32%、扩展MACE降低30%、心血管（CV）死亡率降低52%、长期治疗全因死亡率降低48%。相比之下，炎症适度降低（IL-6水平等于或高于1.65 ng/L）的参与者CV风险没有降低。
几年后，RESCUE试验（一项双盲、随机试验）研究了Ziltivekimab（一种针对IL-6配体的完全人源单克隆抗体）的作用，并确认了与动脉粥样硬化相关的炎症和血栓形成生物标志物的降低。正在进行的ARTEMIS试验是一项干预性随机心血管结局试验（CVOT），旨在评估Ziltivekimab与安慰剂在急性心肌梗死患者中均添加至标准治疗时对心血管结局的影响。该研究旨在证明Ziltivekimab在尽可能早启动时降低不良心血管事件风险的安全性和有效性。
然而，尽管临床前数据显示在减少梗死面积和微血管保护方面有令人鼓舞的效果，临床证据仍然有限，且尚无单克隆抗体疗法成为STEMI患者MVO管理的常规临床实践一部分。
4.3.3 秋水仙碱
秋水仙碱因其强效抗炎特性，近期作为MVO潜在辅助治疗受到关注。通过抑制微管聚合和抑制炎症小体激活，秋水仙碱可能减少涉及缺血再灌注损伤的中性粒细胞募集、血小板-白细胞相互作用、内皮损伤和促炎细胞因子释放。
事实上，在COLCOT试验中，Tardif等人证明秋水仙碱显著降低了入组前30天内近期MI患者缺血性心血管事件的风险。研究显示秋水仙碱组复合主要终点（CV死亡、心脏骤停复苏、AMI、卒中或需要冠状动脉血运重建的心绞痛紧急住院的首次事件）事件减少23%。Low-Dose colchicine 2（LoDoCo2）试验研究了秋水仙碱在稳定型冠状动脉疾病患者中的作用和安全性，显示复合主要终点（CV死亡、MI、缺血性卒中和缺血驱动血运重建的首次发生时间）相对减少31%。基于这些随机安慰剂对照心血管结局试验的数据，美国食品药品监督管理局（FDA）于2023年6月批准秋水仙碱作为抗炎药物，用于降低已确立动脉粥样硬化疾病或有多种CV疾病危险因素的成年患者MI、卒中、冠状动脉血运重建和CV死亡的风险。
重要的是，尽管这些随机试验为秋水仙碱在动脉粥样硬化疾病和心肌梗死后的心血管获益提供了有力证据，但它们并非设计用于评估MVO特异性终点。因此，秋水仙碱在MVO预防或治疗中的潜在作用在机制上合理，但尚未通过专门的随机临床试验确定。
4.3.4 C反应蛋白分离
C反应蛋白（CRP）分离是一种进一步抗炎策略，旨在调节STEMI中MVO的炎症成分。选择性清除循环CRP可能通过减少补体激活、内皮损伤、白细胞募集和微血管功能障碍来减轻缺血再灌注损伤。通过靶向梗死后炎症的放大，CRP分离因此可能有助于限制毛细血管损伤和MVO发展。
CRP分离已成为一种新型抗炎策略，以减轻缺血再灌注损伤。在多中心、对照、非随机首次人体CAMI-1研究中，Ries等人证明CRP分离在STEMI患者中可行、安全，且能高效快速降低循环CRP浓度。在大面积梗死和明显炎症反应的患者中，CRP分离与峰值CRP水平和梗死面积之间的分离相关，同时左心室功能保留更好，提示潜在心脏保护作用。然而，这些发现仍为产生假设，需要充分把握度的随机临床试验来确定CRP分离在改善临床结局方面的疗效。
5 证据到实践的观点
从临床角度来看，MVO靶向策略也可以根据其相对于再灌注的时机和主要治疗目标来考虑。补充表3根据其主要在再灌注前、中或后的应用总结了本综述讨论的干预措施，同时区分了主要旨在预防MVO的策略与旨在治疗或减轻已确立或演变中微血管损伤的策略。
指南指导的疗法，包括抗血小板治疗、强化降脂治疗和适当选择患者中的β受体阻滞剂，因其已确立的心血管获益仍是常规STEMI护理的基本组成部分；然而，其使用不应被解释为对MVO具有特异性治疗作用的证据。
类似地，抗炎疗法如秋水仙碱和卡纳基单抗已在选定的MI后或动脉粥样硬化人群中显示出心血管结局获益，但这些试验并非旨在确定急性STEMI中MVO特异性疗效。因此，它们与MVO的相关性仍然间接。
相比之下，大多数专门旨在限制微血管损伤的策略——包括冠状动脉内溶栓、声学溶栓、PiCSO、冠状窦缩小、心肌冷却、机械LV卸载和CRP分离——仍处于研究阶段，因为证据主要基于替代性影像或生理学终点、小型或非随机研究、可行性调查或不一致的随机发现。常规抽吸血栓切除术未显示临床获益且不被推荐，而选择性机械血栓切除术仅在特定补救情况下可考虑。SSO2已达到更先进的临床开发阶段，并在选定研究中显示出对梗死面积和MVO的作用；然而，这些作用转化为硬临床结局改善的有力证据仍然有限。
冠状动脉内血管扩张剂（包括尼可地尔）可改善血管造影无复流和选定的心肌再灌注替代指标，尽管CMR定义MVO一致减少或临床结局改善的证据仍不充分。类似地，延迟支架置入可减少远端栓塞和血管造影慢血流/无复流，特别是在高血栓负荷患者中，但这并未转化为CMR定义MVO或硬临床结局的一致减少。因此，目前不支持任一策略专门用于MVO预防或治疗的常规使用。
目前，基于已证明的临床结局获益，没有任何辅助性MVO靶向干预可推荐仅用于STEMI后MVO的预防或治疗。未来充分把握度的随机试验应确定机制特异性MVO减少是否转化为心力衰竭、复发性心血管事件和死亡率的减少。
6 结论
MVO在STEMI和急性心肌梗死中起核心作用；然而，当前诊断工具仍然有限。尽管如此，新兴诊断技术可能在不远的将来对预后分层产生相关影响。
广泛应用的心脏保护策略反复失败表明，MVO不应再被视为STEMI的均匀并发症，而应被视为异质性、时间依赖性综合征，需要基于机制的诊断和表型指导的治疗。
鉴于其多因素病理生理学，未来治疗方法也可能需要多模式策略，在再灌注不同阶段靶向微血管损伤的互补机制，而非单一通用干预。
未来试验因此应超越将梗死面积减少作为通用终点，并采用内型驱动设计，根据微血管损伤的主要机制招募患者，并在生物学相关治疗窗口内测试特异性或联合疗法。因此，MVO仍是持续争论的主题和重大挑战，代表了未来研究中有吸引力且高度相关的领域。
7 未来展望
目前正在研究多种新兴生物学靶点以减轻STEMI中的心肌损伤和微血管阻塞。触珠蛋白表型分析已被证明可预测MVO，并可能支持风险分层和个体化治疗方法。参与缺血相关酸中毒和钙超载的离子通道，包括ASIC1a和选定的瞬时受体电位（TRP）通道，代表有前景的心脏保护靶点，尽管需要进一步体内验证。与此同时，使用间充质干细胞和诱导多能干细胞衍生的周细胞和心肌细胞的细胞策略已显示出在梗死后保留微血管完整性和促进心肌修复的潜力。
总体而言，这些方法代表了MVO管理中有前景的未来方向，但在转化为常规临床实践之前需要额外的机制见解和有力的临床证据。
