乳腺癌中神经–代谢–免疫轴：机制汇聚、证据分层与亚型特异性治疗机会

《Frontiers in Immunology》：The neuro–metabolic–immune axis in breast cancer: emerging mechanisms and subtype-specific therapeutic opportunities

　　

肿瘤神经支配日益被认为是乳腺肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）的活跃组分，其中神经信号通过神经递质、神经肽（neuropeptide）和神经营养因子影响癌细胞、基质细胞群体和免疫反应。交感、胆碱能和感觉通路可调节肿瘤生长、迁移、基质重塑和免疫活性，同时神经信号还通过调节糖酵解（glycolysis）、脂质动员和氨基酸利用与肿瘤代谢交叉。代谢改变，包括乳酸蓄积和组蛋白乳酸化（histone lactylation），可进一步重塑肿瘤和免疫细胞状态，将神经活动与代谢适应和免疫调节联系起来。这些相互作用在乳腺癌亚型间存在差异：肾上腺素能和感觉神经肽信号与三阴性乳腺癌（TNBC）相关，代谢适应见于HER2靶向治疗期间，而神经营养和脂肪–肿瘤串扰见于激素受体阳性（HR⁺）/HER2^?疾病。研究人员将近期提出的神经–代谢–免疫轴（neuro–metabolic–immune axis）概念应用于乳腺癌，系统评估各组成部分的证据强度，并按分子亚型和治疗成熟度组织讨论。研究人员进一步讨论从β-肾上腺素能（β-adrenergic）和神经肽通路调节到下游代谢靶向的治疗机会，同时区分直接神经机制与间接或补充证据。

1 Introduction（引言）
乳腺癌仍是全球常见恶性肿瘤，转移、耐药与复发是主要临床挑战。肿瘤微环境（TME）由癌细胞、免疫与基质细胞、血管、细胞外基质及信号分子组成，外周神经纤维可浸润或环绕肿瘤并释放神经递质/神经肽。乳腺肿瘤神经支配与神经密度同高分级及不良预后相关。代谢重编程涉及葡萄糖、脂质和氨基酸代谢，并通过营养竞争和代谢物塑造免疫。β-肾上腺素能信号可经HK2和LDHA调节糖代谢并促脂解；脑转移中癌细胞利用神经元谷氨酸能信号。本文应用神经–代谢–免疫轴框架，按乳腺癌亚型进行证据分级综合，而非提出新轴。

1.1 Literature identification and evidence assessment（文献识别与证据评估）
研究人员检索PubMed和Web of Science，并检索ClinicalTrials.gov；优先乳腺癌原发研究，跨肿瘤和非肿瘤资料作为补充。证据分为I级：同一乳腺癌模型中神经/神经活性信号、代谢重编程和免疫后果功能关联；II级：乳腺癌中实验证明的直接神经界面；III级：乳腺癌特异性代谢或免疫机制而神经联系间接；IV级：其他肿瘤、非肿瘤或计算/转录组/影像/关联证据。

2 Functional regulation of the peripheral nervous system in breast cancer（乳腺癌中外周神经系统的功能调节）
外周神经是乳腺TME活跃成分，交感、感觉和胆碱能信号通过受体、细胞类型和肿瘤情境决定效应；胆碱能证据多来自受体水平，常无神经元ACh来源。

2.1 Autonomic nervous system signaling in breast cancer（乳腺癌中自主神经系统信号）
交感肾上腺素能机制证据较充分，副交感直接调节证据有限。

2.1.1 Sympathetic nervous system（交感神经系统）
PGP9.5⁺神经纤维与高分级、短无病生存相关，但PGP9.5为泛神经标志；独立队列中多数神经纤维TH⁺，高神经密度与较差PFS/OS相关。临床前，慢性应激经β₂-AR促转移、侵袭、血管生成和免疫重塑；TNBC中NE促增殖并降低化疗敏感性，肿瘤NGF可增神经细胞TH/NE，形成潜在正反馈。人群β受体阻滞剂总体BCSS无改善，TNBC亚组可能有利。

2.1.2 Cholinergic signaling（胆碱能信号）
ACh可来自神经元或非神经元细胞，故受体活性不等同副交感支配。α₇nAChR/CHRNA7缺失增加肿瘤负荷，药理激活经抗原提呈和CD8⁺T抑制肿瘤并增强抗PD-L1；但肿瘤细胞胆碱能信号也可促增殖、迁移、血管生成和铁死亡调控，且具受体/亚型特异性。非神经元ACh参与肺转移前生态位；迷走调节直接证据弱。

2.2 Sensory nerves（感觉神经）
TNBC含丰富感觉纤维。乳腺癌细胞可沿感觉神经突迁移，PlexinB3缺失减弱该过程。SP–TACR1/NK₁R轴经释放ssRNA激活TLR7促转移，阿瑞匹坦阻断可抑制生长转移。TNBC中NGF–CGRP–RAMP1作用于CAF，增胶原和免疫排斥；感觉神经肽还促EMT、迁移并降低多西他赛敏感性，而TRPV1⁺纤维激活可增CD8⁺T和IFN-γ，提示高度情境依赖。

2.3 Schwann cells in tumor-nerve and immune crosstalk（施万细胞在肿瘤–神经与免疫通讯中）
乳腺癌疼痛模型中肿瘤Ref-1改变施万细胞信号，增加CXCL2并招募CXCR2⁺巨噬细胞；阻断CXCL2-CXCR2减轻疼痛。施万细胞CCL2–CCR2⁺单核细胞机制主要来自非乳腺PNI模型。TNBC中施万细胞相关转录评分与低细胞溶解活性、免疫浸润减少及TGF-β/EMT/基质重塑相关，但其临床关联尚不一致。

2.4 Additional neuroactive and neural guidance signals in breast cancer（其他神经活性与神经导向信号）
2.4.1 Additional neurotransmitter systems（其他神经递质系统）
多巴胺经D₁R抑制4T1干细胞样特征和PD-L1，增强CTL；刺激感觉神经元经D1样–cAMP–PKA–CREB增强NK毒性，为II级但未证明瘤内多巴胺能末梢。5-HT促MCF-7增殖迁移并改变ER/PR/HER2；GAD1驱动GABA促MDA-MB-231增殖侵袭、M2样巨噬、CD8⁺T受损和血管生成，属肿瘤来源，III级。

2.4.2 Neurotrophic and axon-guidance signals（神经营养与轴突导向信号）
TNBC中巨噬细胞来源BDNF促感觉轴突生成和肿瘤进展，形成双向巨噬–BDNF–感觉神经回路。Netrin-1阻断减少CSC/TIC、延迟复发并增强CTLA-4阻断；SEMA4C促巨噬招募和血管生成，SEMA7A促内分泌抵抗和转移；Slit2促巨噬糖酵解和M1样吞噬，抑制肿瘤。NPG转录签名与低免疫效应、低pCR和差结局相关，尤其TNBC。

3 Neural interfaces with tumor metabolism in breast cancer（乳腺癌中神经与肿瘤代谢的界面）
3.1 Adrenergic and neuroactive regulation of glucose metabolism（肾上腺素能及神经活性对糖代谢的调节）
β-肾上腺素能信号经HK2影响葡萄糖利用，普萘洛尔降低HK2及肿瘤¹⁸F-FDG摄取。慢性应激/肾上腺素经LDHA促糖酵解和乳酸，乳酸稳定MYC并激活SLUG，促干细胞样。5-HT经JAK1/STAT3、ERK1/2和PKM2增糖酵解，但无神经元来源，III级。

3.2 Adrenergic regulation of lipid metabolism in the breast tumor microenvironment（乳腺TME中肾上腺素能对脂代谢的调节）
肾上腺素经AKT–USP22–FOXO1–ATGL促乳腺癌细胞脂解和转移。4T1中MDSC的β₂-AR信号使代谢转向OXPHOS/FAO，增CPT1A、自噬和PGE₂，支持免疫抑制，为I级整合机制。NGF–TrkA参与脂肪代谢但乳腺癌相关作用不明。

3.3 Neural–metabolic adaptation in the brain metastatic niche（脑转移龛中的神经–代谢适应）
脑转移乳腺癌细胞表达NMDAR/GluN2B，利用神经元谷氨酸促定植；并上调EAAT1/EAAT2利用谷氨酸供能。癌细胞EV的miR-199b-5p抑制星形胶质细胞和神经元谷氨酸/谷氨酰胺/乳酸转运体，增加胞外保留。脑转移细胞还可摄取GABA经GABA shunt供能。

3.4 Neuronal mitochondrial transfer and tumor bioenergetic plasticity（神经元线粒体转移与肿瘤生物能量可塑性）
癌相关神经元可向4T1乳腺癌细胞直接转移线粒体，受体细胞获增强线粒体代谢能力和应激抵抗，并在转移中富集，为非神经递质型直接代谢机器转移。

4 The neuro-metabolic-immune axis（神经–代谢–免疫轴）
4.1 Lactate as a metabolic and epigenetic signal（乳酸作为代谢和表观信号）
乳腺癌MCT依赖乳酸输出促酸化和免疫抑制；骨转移中MCT4乳酸激活感觉神经元GPR81导致骨痛。乳酸促M2样巨噬和CD8⁺T受损。乳腺癌中H4K79la、H4K91la和H3K18la等乳酸化促糖酵解和免疫逃逸；PGK1–乳酸–H3K18la–CCL5–MDSC轴为III级。

4.2 Adrenergic regulation of immune-cell metabolism and function（肾上腺素能对免疫细胞代谢和功能的调节）
β₂-AR–MDSC代谢重编程为I级。β₂-AR激活降低CD8⁺T的GLUT1、葡萄糖摄取、糖酵解和线粒体呼吸，主要非乳腺，IV级；4T1中减少β-肾上腺素能信号增CD8⁺T效应和抗PD-1，II级。ADRB1促T细胞耗竭，主要其他模型，IV级。

4.3 Sensory neuropeptides in tumor adaptation and immune remodeling（感觉神经肽在肿瘤适应和免疫重塑中）
TNBC中NGF–感觉神经元–CGRP经RAMP1–cAMP–PKA–CREB1作用于CAF，促胶原和免疫排斥；感觉神经来源CGRP/SP促EMT、迁移和耐药，强啡肽可部分抵消。口腔癌中营养剥夺–ROS–NGF–CGRP–自噬提示代谢应激可通过感觉神经促适应。

5 Therapeutic implications of neuro-metabolic-immune framework across breast cancer subtypes（神经–代谢–免疫框架跨乳腺癌亚型的治疗意义）
5.1 Triple-negative breast cancer（三阴性乳腺癌）
5.1.1 Targeting β-adrenergic signaling（靶向β-肾上腺素能信号）
临床前支持β阻断逆转移瘤、血管生成、髓系积累和T细胞抑制。围手术期普萘洛尔或普萘洛尔+依托度酸可调节转录和免疫生物标志。人群研究总体BCSS无关联，TNBC亚组可能有利。NCT05741164评估普萘洛尔+帕博利珠单抗在ICI难治TNBC。

5.1.2 Targeting sensory neuropeptide signaling（靶向感觉神经肽信号）
阿瑞匹坦阻断NK₁R抑制SP–TACR1–ssRNA–TLR7轴，临床回顾中与更好DDFS/BCSS相关，TNBC最强。CGRP–RAMP1抑制剂rimegepant减少纤维化、恢复免疫浸润并增强抗PD-1。

5.1.3 Targeting glutamine metabolism and lactate transport（靶向谷氨酰胺代谢和乳酸转运）
GLS抑制剂telaglenastat在谷氨酰胺依赖TNBC有活性，联合紫杉醇的II期无随机对照，贡献未确定。GLS/xCT共抑制增氧化应激。MCT1/MCT4抑制剂syrosingopine减少乳酸输出、降PD-L1并增强抗PD-1。

5.2 HER2-positive breast cancer（HER2阳性乳腺癌）
5.2.1 Adrenergic signaling in HER2-positive breast cancer（HER2阳性乳腺癌中的肾上腺素能信号）
β₂-AR激活可拮抗曲妥珠单抗，普萘洛尔恢复敏感性；但ADRB2高表达与更长DFS和免疫浸润相关。β阻滞剂临床关联不一致，受心血管指征和背景影响。

5.2.2 Targeting FASN-dependent lipid metabolism（靶向FASN依赖脂代谢）
FASN抑制降低HER2通路并抑制耐药模型；miR-449–FASN轴恢复曲妥珠单抗敏感性。denifanstat联合曲妥珠单抗+紫杉醇的II期ORR 33.3%，中位PFS 7.0个月，但提前终止。

5.2.3 Emerging metabolic–immune vulnerabilities in anti-HER2 resistance（抗HER2耐药中新出现的代谢–免疫脆弱性）
PFKFB3上调促糖酵解并减少ADCC，沉默恢复免疫杀伤。ZMYND8–c-Myc–cPLA₂α轴改变甘油磷脂代谢、降DAG-PKC、增IL-27，促抗体耐药。

5.3 HR-positive/HER2-negative breast cancer（HR阳性/HER2阴性乳腺癌）
5.3.1 Neurotrophic signaling in endocrine resistance（内分泌抵抗中的神经营养信号）
GDNF–RET促ERα磷酸化和mTOR，参与他莫昔芬和芳香化酶抑制剂抵抗，并与CDK4/6抑制剂抵抗相关。NGF–p75^NTR–NF-κB/BEX2影响凋亡和他莫昔芬反应。

5.3.2 Adipose-associated metabolic signaling（脂肪相关代谢信号）
乳腺脂肪中巨噬细胞冠状结构伴炎症和芳香化酶增加。脂肪细胞IGF-1抑制TXNIP，促内分泌抵抗；IL-6–JAK–STAT3–SREBF2–HMGCR胆固醇代谢促CDK4/6抑制剂抵抗，辛伐他汀±IL-6阻断可恢复敏感性。

5.4 Translational challenges and future directions（转化挑战与未来方向）
证据成熟度不均，生物合理性不等于完整因果回路。神经信号空间和细胞异质性大，需空间转录组、多重成像和单细胞识别神经相关龛。β阻滞剂、NK₁R拮抗剂和CGRP通路抑制剂全身作用限制特异性。临床转化应机制和生物标志物驱动，确认靶点参与，区分直接神经干预与下游代谢/免疫策略。

6 Conclusion（结论）
神经信号是乳腺TME重要成分，交感、胆碱能和感觉通路通过神经递质、神经肽和神经营养因子影响肿瘤、基质和免疫。葡萄糖、脂质、氨基酸和乳酸代谢与神经和免疫交汇。神经–代谢–免疫轴可作为可检验框架，但证据强度不一。肾上腺素能信号、感觉神经肽、神经营养因子和乳酸相关表观调控是重要汇聚点。未来需空间、单细胞、纵向和生物标志物指导研究来确定可干预节点。