肛门癌放疗中测试强度调制质子治疗（IMPT）的初步剂量约束：与强度调制放射治疗（IMRT）剂量学比较及危及器官（OARs）约束推导

《International Journal of Particle Therapy》：“Preliminary Dose Constraints for testing IMPT in anal cancer trials”

　　

目的：肛门癌放疗靶体积复杂，且周围毗邻多个危及器官（OARs）。本研究回顾强度调制质子治疗（IMPT）相较强度调制放射治疗（IMRT）可获得的剂量学优势，并推导OARs剂量约束。

材料和方法：回顾2023年接受旋转IMRT（Rapid Arc；Varian Medical Systems，Palo Alto，USA）治疗的10例连续肛门癌患者。在Eclipse（v16.1）治疗计划系统（TPS）中审查靶体积和OARs（肠、膀胱、骨髓、双侧股骨头和外生殖器）轮廓是否符合勾画指南。重新评估临床计划的OAR剂量和靶体积覆盖。将含结构集的扫描导出至RayStation TPS（v12A）进行IMPT计划。IMPT计划处方至临床靶体积（CTV），采用5 mm稳健性，剂量处方与临床IMRT计划相似（骨盆45-50Gy，任何肉眼疾病和肉眼淋巴结同时推量55-60Gy）。确定四野类别方案为IMPT计划最佳。IMPT计划目标设定为低于RTOG 05-29和英国指南下阈值10-20%，随后遵循ALARA（as low as reasonably achievable，剂量尽可能低合理可行）原则保护OARs而不牺牲靶区覆盖。采用Student’s t检验比较IMRT与IMPT的剂量体积参数、适形指数（CI）和均匀性指数（HI）。

结果：IMRT和IMPT均良好实现靶体积覆盖。然而，IMPT组GTV_p和GTV_n的V_100%以及CTV_Pelvis和CTV_TumourBoost的V_95%、V_98%、V_99%、V_100%显著更好。靶体积的HI和CI也显著改善。接受低于40Gy剂量的OARs体积显著减少。接受较高剂量（40-50Gy）的体积很小，使用IMPT后未显著受影响。

结论：IMPT改善靶区覆盖，并减少对OARs的低剂量溢出。基于这些结果，已生成IMPT计划剂量约束，用于未来临床试验验证。

研究背景：肛门癌是罕见胃肠道恶性肿瘤，约占所有消化道肿瘤的1–2%。近几十年来，肛门癌全球发病率上升，尤其在HPV暴露和免疫缺陷人群中。根治性放化疗仍是主要治疗方式，可获得较高局部控制和括约肌保留率。光子IMRT较三维适形放射治疗（3D-CRT）改善靶区适形性和正常组织保护，并降低急性毒性，但急性血液抑制、胃肠道和泌尿生殖毒性仍显著，累计影响超过80%患者，可能影响治疗依从性。质子束治疗（PBT）因Bragg峰及靶后快速剂量跌落，可提高剂量适形性并显著降低邻近OARs出射剂量。肛门管解剖复杂，同时保护骨髓、小肠、膀胱、股骨头和外生殖器在光子治疗中具有挑战性。初步计划研究和早期临床报告提示，PBT可降低OARs低剂量溢出，同时保持与IMRT相似的高剂量分布。然而，许多研究沿用IMRT剂量约束，多中心依赖RTOG光子IMRT参数，未充分探索质子治疗特异性约束；大计划靶体积（PTV）和序贯稳健性边际可能扩大处方体积，增加高剂量区与OARs重叠，可能削弱质子治疗潜在临床获益。因此，研究人员对既往光子IMRT治疗患者进行IMPT再计划，识别可实现的最佳剂量参数，并推导未来前瞻性随机试验（CTRI/2024/05/066687）和临床验证所需约束。

研究人员开展的研究：回顾性纳入10例连续肛门鳞状细胞癌患者，临床分期为T2-4b N0-2a M0，于2023年1月1日至12月31日接受根治性放疗。研究人员比较IMRT与IMPT的剂量学表现，得出IMPT改善靶区覆盖并减少OARs低-中剂量溢出，生成用于未来临床试验的IMPT剂量约束。其意义在于为肛门癌IMPT治疗计划和临床实践提供初步及强制剂量阈值，并为前瞻性验证奠定基础。

关键技术方法：该研究为回顾性剂量学再计划研究，样本为2023年于机构连续接受旋转IMRT（RapidArc）治疗的10例肛门鳞状细胞癌患者，临床分期T2-4b N0-2a M0。在Eclipse v16.1 TPS审查靶区和OARs轮廓；将结构集导出至RayStation v12A进行IMPT计划。IMPT处方至CTV，采用5 mm稳健性，相对生物效应（RBE）值为1.1，四野类别方案，处方与临床IMRT相似：骨盆45–50Gy，肉眼疾病和肉眼淋巴结同时推量55–60Gy。比较剂量体积参数、CI和HI，采用Student’s t检验。剂量约束以mean+SD为最佳/初步约束，mean+2SD为强制阈值。

研究结果：
靶区覆盖：中位处方剂量PTV_Pelvis=45Gy、PTV_NodalBoost=55Gy、PTV_TumourBoost=57Gy。通过IMRT与IMPT再计划比较，两种方式均实现良好靶区覆盖；IMPT组GTV_p和GTV_n的V_100%显著更好，CTV_Pelvis和CTV_TumourBoost的V_95%、V_98%、V_99%、V_100%显著更好；V_105%在两种方式间相似；IMPT的HI和CI显著改善。
危及器官：通过剂量体积比较，IMPT减少低-中剂量溢出。肠V_30Gy降低44.71%（p=0.03），V_35Gy降低37.03%（p=0.05），更高剂量差异不显著；膀胱V_35Gy绝对降低17.33%（p=0.009），V_40Gy和V_50Gy降低不显著；骨髓V_10Gy、V_20Gy、V_30Gy绝对降低41.51%、30.77%、15.78%（p均小于0.001），D_mean由24.27Gy降至12.3Gy（p小于0.001）；股骨头V_30Gy降低5.14%（p=0.01）；外生殖器V_10Gy、V_20Gy、V_30Gy绝对降低53.17%、33.28%、17%（p均小于0.01）。40–50Gy高剂量体积很小，差异不显著，因靶区与OARs重叠少。
剂量约束：基于上述结果，研究人员生成OARs和靶区覆盖的IMPT剂量约束，并与RTOG或英国共识指南的IMRT约束对比；最佳/初步约束为mean+SD，强制阈值（临床试验）为mean+2SD。

讨论总结：剂量学比较显示，IMPT可改善肛门管癌治疗比。IMPT不仅靶区覆盖指标更好，还减少OARs低-中剂量。OARs与靶体积重叠小，提示胃肠道、泌尿生殖、皮肤和血液毒性更可能来自低-中剂量溢出，支持IMPT用于肛门恶性肿瘤。临床上，该剂量学优势有望减少治疗限制性急性毒性，尤其降低盆腔骨髓照射以降低3级以上骨髓抑制，减少外生殖器不必要剂量和中剂量肠暴露，从而降低严重急性皮炎、直肠炎和长期泌尿生殖病变。Wo et al.报道质子治疗肛门癌长期结局与IMRT相当，2级以上毒性显著减少，但剂量学与晚期毒性无相关。本研究处方至CTV并加稳健性边际，重叠体积更小，可能使OAR剂量学与治疗结局相关性更显著。该研究有助于制定和标准化IMPT计划及剂量约束，用于机构临床实践和未来临床试验；最佳约束作为计划起点，强制约束用于偏差评估；未来前瞻性临床相关性将提供更有意义信息；若能降低毒性负担，未来可测试剂量递增。局限包括小样本回顾性研究、胃肠道气体对组织密度影响导致剂量不确定性、缺乏临床相关性；IMPT受质子射程、摆位、解剖变异和运动不确定性影响，需要稳健计划、自适应策略和严格质量保证。

研究结论翻译：IMPT较IMRT对OARs低-中剂量保护更优，同时增强肛门管鳞状细胞癌靶体积的覆盖、均匀性和适形性。这些剂量学获益值得在放化疗期间易发生血液、胃肠道或泌尿生殖毒性的高危患者中评估IMPT，尚需前瞻性临床试验验证毒性和结局。本研究推导的剂量约束将用于未来前瞻性随机对照试验入组患者的治疗计划。