高炎症负荷中年女性复发性支架内再狭窄（ISR）与加速性新生动脉粥样硬化：一例整合降脂、代谢及抗炎治疗的病例报告

《JACC: Case Reports》：Recurrent In-Stent Restenosis and Accelerated Neoatherosclerosis in a Middle-Aged Woman With High Inflammatory Burden

　　

背景：由加速性新生动脉粥样硬化（neoatherosclerosis）和高残余炎症风险驱动的复发性支架内再狭窄（in-stent restenosis, ISR）仍是严峻的临床挑战。病例摘要：一名50岁不依从、肥胖、糖尿病女性表现为复发性多血管ISR。血管内超声（intravascular ultrasound, IVUS）证实支架内薄纤维帽粥样斑块（thin-cap fibroatheromas, TCFA）。尽管接受多次药物涂层球囊（drug-coated balloon, DCB）介入、经inclisiran强化降脂以及经tirzepatide控制血糖，她仍因显著升高的白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6）出现持续ISR。她接受了高级抗炎治疗并被转诊行旁路手术。讨论：文献强调，当标准治疗无法阻止恶性新生动脉粥样硬化时，靶向上游炎症至关重要。本病例通过展示经长效药物优化依从性并探索高级抗炎通路（秋水仙碱升级、canakinumab）治疗难治性ISR，引起读者兴趣。要点：在难治性ISR中必须评估如白细胞介素-6等生物标志物；持续残余炎症提示需要高级抗炎治疗或早期外科血运重建。

复发性支架内再狭窄（in-stent restenosis, ISR）由加速性新生动脉粥样硬化（neoatherosclerosis）和高残余炎症风险（residual inflammatory risk, RIR）驱动，是介入心脏病学中严峻的临床挑战。代谢综合征、治疗不依从、代谢应激和持续炎症反应可能共同促进支架失败。本病例为一名50岁肥胖、糖尿病且治疗不依从女性，体重指数为32 kg/m²，表现为复发性多血管ISR。血管内超声（intravascular ultrasound, IVUS）证实支架内薄纤维帽粥样斑块（thin-cap fibroatheroma, TCFA）。尽管接受多次药物涂层球囊（drug-coated balloon, DCB）介入、经inclisiran强化降脂和经tirzepatide控制血糖，患者仍因显著升高的白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6）出现持续ISR。该病例报告旨在展示通过长效药物优化依从性，并探索高级抗炎通路（秋水仙碱升级、canakinumab）治疗难治性ISR。研究人员开展的是单例纵向病例观察，随访26个月。

关键技术方法：研究基于一名50岁肥胖糖尿病女性，无外部样本队列。主要方法包括系列冠状动脉造影（coronary angiography, CAG）和IVUS评估支架失败机制及新生动脉粥样硬化表型；实验室检测低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）、高敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein, hs-CRP）、糖化血红蛋白（hemoglobin A_1c, HbA_1c）和IL-6等；介入技术包括药物洗脱支架（drug-eluting stent, DES）、DCB、依维莫司涂层球囊和紫杉醇涂层球囊；药物治疗包括inclisiran、tirzepatide、秋水仙碱和canakinumab。

研究结果：
首次经皮冠状动脉介入治疗（First percutaneous coronary intervention）：对右冠状动脉（right coronary artery, RCA）病变行经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention, PCI），近中段RCA串联植入2枚DES（2.5×29 mm和3.0×24 mm），远端RCA至后左心室支串联部署2枚DCB（2.0×30 mm和2.0×25 mm）。出院药物包括阿司匹林、替格瑞洛、阿托伐他汀、二甲双胍缓释、达格列净、沙库巴曲/缬沙坦和依洛尤单抗。

1个月门诊随访（One-month outpatient follow-up）：LDL-C降至1.73 mmol/L，空腹血糖7.3 mmol/L，左心室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）58%。

2个月再入院（Two-month readmission）：患者自行停用依洛尤单抗和阿托伐他汀后胸痛复发；LDL-C反弹至2.48 mmol/L，HbA_1c 9.4%。CAG示左前降支（left anterior descending artery, LAD）近段75%狭窄、左回旋支（left circumflex artery, LCX）中段90%狭窄，原RCA支架内弥漫性新生内膜增生；IVUS证实LAD近段病变为TCFA。置入3.0×23 mm DES并恢复出院药物、强化健康教育。

6个月再入院（急性冠状动脉综合征和多血管进展）（Six-month readmission (acute coronary syndrome and multivessel progression)）：第二次出院4个月后因复发心绞痛入院。LDL-C 2.8 mmol/L，心肌肌钙蛋白I 1.24 ng/mL，hs-CRP>10 mg/L，C反应蛋白19.27 mg/L，补体C4 0.412 g/L；心电图示窦性心动过缓42次/min，III和aVF导联ST段抬高。CAG示LAD近段支架内ISR 90%、新发LCX近段95%狭窄、LCX中段90%狭窄及第一钝缘支90%狭窄；既往RCA支架自近段完全闭塞，间隔支侧支逆行充盈远端RCA。IVUS示LCX中段TCFA、近段纤维脂质斑块。急诊对LCX行PCI，中至近段LCX依次使用2.0×20 mm和2.5×20 mm依维莫司涂层球囊；4天后分期对第一钝缘支和LAD近段ISR分别使用2.0×31 mm依维莫司涂层球囊。依洛尤单抗换为inclisiran 284 mg每6个月皮下注射，加用秋水仙碱0.5 mg每日1次，并启动tirzepatide 2.5 mg每周皮下注射。

8个月再入院（常规随访）（Eight-month readmission (routine follow-up)）：患者无症状。LDL-C 0.32 mmol/L，hs-CRP<2 mg/L，空腹血糖7.2 mmol/L。CAG示LAD和LCX既往DCB部位无显著进展或再狭窄；RCA仍完全闭塞，间隔支侧支充盈良好。继续保守药物治疗。

11个月再入院（侧支进展）（Eleven-month readmission (side-branch progression)）：复发胸痛，窦性心动过缓52次/min，II/III导联T波倒置。LDL-C 0.33 mmol/L，hs-CRP<2 mg/L，HbA_1c 6.8%。CAG示LAD和LCX稳定，但第一对角支显著恶化，RCA近段ISR进展。为避免影响邻近LAD支架几何，维持原方案保守管理。

17个月再入院（复发性严重LAD ISR）（Seventeen-month readmission (recurrent severe LAD ISR)）：胸痛，窦性心动过缓58次/min，V3至V6导联ST段压低。LDL-C 0.54 mmol/L，心肌肌钙蛋白I 0.053 ng/mL，N末端B型利钠肽原（N-terminal pro–B-type natriuretic peptide, NT-proBNP）591 pg/mL。CAG示LCX无显著进展，但LAD支架95% ISR，RCA闭塞进一步恶化。LAD支架内病变使用3.0×33 mm紫杉醇涂层球囊。怀疑局部血管炎症反应，将秋水仙碱加至0.5 mg每日2次。

26个月再入院（难治性LAD ISR和炎症风险）（Twenty-six-month readmission (refractory LAD ISR and inflammatory risk)）：劳力性胸痛，小细胞低色素性贫血（血红蛋白81 g/L）。LDL-C 0.28 mmol/L，hs-CRP<2 mg/L，LCX稳定，但IL-6显著升高至37.2 pg/mL。CAG示LAD支架内复发严重ISR；RCA侧支循环较前改善。鉴于血浆IL-6高水平反映持续上游炎症风险，推荐canakinumab 150 mg每12周。

结局和随访（Outcome and Follow-Up）：出院后1个月随访，患者仍持续阵发性胸痛。尽管接受最佳降脂、代谢和抗炎治疗，仍出现恶性复发性多血管ISR，患者被强烈转诊行冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass grafting, CABG）。

讨论部分总结：该病例说明代谢综合征患者恶性复发性多血管ISR和加速新生动脉粥样硬化的临床复杂性，强调治疗不依从、代谢应激和残余炎症风险的相互作用。按美国心脏病学会/美国心脏协会和欧洲心脏病学会血运重建指南，IVUS对阐明支架失败机制至关重要；反复评估显示支架内TCFA和纤维脂质斑块增殖，确认加速新生动脉粥样硬化表型，其可在数月而非数十年内形成不稳定基质。当前欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会指南要求LDL-C目标<1.4 mmol/L，2年内复发心血管事件者<1.0 mmol/L。患者初始不依从导致LDL-C反弹和快速靶病变失败；换用每年2次小干扰RNA治疗inclisiran绕开依从性障碍，维持超低LDL-C约0.3 mmol/L。同时启动双葡萄糖依赖性促胰岛素多肽/胰高血糖素样肽-1受体激动剂tirzepatide优化高危糖尿病和肥胖，HbA_1c从9.4%降至6.8%，因胰岛素抵抗驱动ISR新生内膜增生。尽管达到超低LDL-C和严格代谢控制，患者仍出现持续LAD ISR并伴IL-6高至37.2 pg/mL。指南基于LoDoCo2和COLCOT试验推荐低剂量秋水仙碱用于二级预防，但研究人员策略在两方面超出标准实践：秋水仙碱升级至0.5 mg每日2次以抑制高侵袭性局部血管组织增殖；靶向IL-6通路抑制，CANTOS证明canakinumab（IL-1β抑制剂）通过下调IL-1β至IL-6通路显著减少主要不良心血管事件，且独立于血脂水平。尽管canakinumab超出指南推荐，但用于直接靶向已记录的难治性上游炎症驱动。指南对ISR的DCB治疗给予I类推荐；多次DCB治疗成功维持LCX通畅，但未能阻止LAD支架内组织增殖。鉴于多血管受累、双侧桡动脉闭塞和侵袭性生物学复发，转为CABG符合复杂难治性疾病的指南推荐。

结论翻译：管理代谢综合征中的复发性多血管ISR需要整合机械、代谢和炎症基质的综合策略。尽管LDL-C水平极低，通过IL-6通路的持续残余炎症风险仍可驱动加速新生动脉粥样硬化。当高级抗炎治疗和长效代谢药物不能抑制侵袭性支架内组织增殖时，及时外科血运重建仍然必要。