2型糖尿病、降糖药物使用与抑郁症发病风险的巢式病例对照研究

《Journal of Affective Disorders Reports》：Diabetes mellitus, antidiabetic drug use and the risk of treated depression in the UK: nested case-control studies

　　

摘要专业翻译 目的：在一项基于大型人群的观察性研究中，探讨糖尿病与新发抑郁症风险之间的关联。 方法：研究人员开展了两项病例对照分析，以探讨糖尿病、降糖治疗及其他参数与发生首发抑郁症（incident depression）风险之间的关联。 结果：研究人员在1995年至2021年间识别出231,184例首发抑郁症患者，并匹配了相同数量的对照者（64%为女性，平均年龄41.3岁）。经年龄、性别、日历时间和地理区域匹配，并在多变量模型中进一步校正体重指数（BMI）、吸烟、饮酒、全科医生（GP）就诊次数及多种合并症后，2型糖尿病病史超过10年与首发抑郁症风险增加相关（比值比[OR] 2.01，95%置信区间[CI] 1.80-2.23）。在局限于3,643例合并2型糖尿病的病例及13,750例匹配对照者的分析中，当前长期使用二甲双胍单药治疗与抑郁症相对风险增加相关（校正后OR 1.96，95% CI 1.66-2.32）。 结论：2型糖尿病以及部分降糖药物的使用，与新诊断抑郁症风险增加约2倍相关。

论文解读

一、研究背景与意义

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）是当代社会面临的重大健康威胁之一，在英国影响约560万人，全球患病率约14%。若未得到充分治疗，糖尿病会显著增加心血管系统等其他慢性疾病的风险，从而缩短预期寿命、降低生活质量并增加医疗成本。既往研究报道，2型糖尿病患者的抑郁症患病率约为非糖尿病患者的2倍，且存在双向关联：糖尿病可能增加抑郁症风险，而抑郁症也可能恶化血糖控制。行为机制如缺乏体力活动或治疗依从性差，同时影响糖尿病和抑郁症的预后。此外，遗传重叠可能构成两者共同的易感基础，但尚未被证实。

既往关于降糖药物与抑郁症风险关联的研究多采用横断面设计，无法明确暴露与结局的时间顺序。部分研究提示胰岛素与抑郁症风险升高相关，而口服降糖药如二甲双胍、钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂或磺脲类药物与未使用降糖药者相比，抑郁症风险反而降低。动物实验则显示二甲双胍及其他降糖药物具有神经保护效应。鉴于公共卫生视角下及早识别糖尿病患者的抑郁高风险具有重要意义，本研究旨在评估英国人群中既往糖尿病诊断与新发抑郁症风险的关联，并进一步评估各类降糖药物使用者的风险。

二、主要技术方法

本研究采用巢式病例对照设计，基于英国临床实践研究数据链（Clinical Practice Research Datalink, CPRD）GOLD数据库，该数据库涵盖自1988年以来约1,800万英国初级保健患者的匿名化医疗信息，包括人口学特征、诊断、处方、转诊及住院记录，并记录体重指数（BMI）、饮酒和吸烟等生活方式因素。研究包含两项独立分析：第一项在全体研究人群中开展，纳入1995年至2021年间18至90岁的患者，病例为经药物治疗的首发抑郁症患者，按日历时间、年龄（±2岁）、性别、全科诊所及数据库活跃病史年限进行1:1匹配对照；第二项分析将病例和对照限定为索引日期前已有2型糖尿病病史者，按日历时间、年龄、性别及糖尿病病程进行1:4匹配。暴露定义为索引日期前的糖尿病病史，并区分1型、2型及未分型糖尿病；在2型糖尿病亚组中进一步评估各类降糖药物（二甲双胍、磺脲类、噻唑烷二酮类、二肽基肽酶-4[DPP4]抑制剂、其他口服降糖药及胰岛素）的使用时长、使用时机及糖化血红蛋白（HbA_1C）水平。采用条件逻辑回归计算比值比（OR）及95%置信区间（CI），模型1校正BMI、吸烟、饮酒、合并症及HbA_1C，模型2进一步校正全科医生就诊次数。此外，通过将索引日期分别回溯1年和2年进行敏感性分析以检验反向因果关系。

三、研究结果

3.1 总体人群分析：糖尿病与抑郁症风险

第一项病例对照分析纳入231,184例经药物治疗的首发抑郁症患者及等量匹配对照，其中63.9%为女性，抑郁症发病平均年龄41.3岁。与对照相比，病例更可能是当前吸烟者、肥胖者、全科医生就诊更频繁，且合并多种全身性疾病。经校正后，1型糖尿病与抑郁症风险几乎无显著关联（校正OR 1.11，95% CI 1.00-1.23），而2型糖尿病与抑郁症风险轻度但统计学显著增加相关（校正OR 1.56，95% CI 1.48-1.64）。风险随2型糖尿病病程延长而升高，病程超过10年者校正OR达2.01（95% CI 1.80-2.23）。按性别和年龄分层分析显示，男性（校正OR 1.70，95% CI 1.57-1.83）和女性（校正OR 1.46，95% CI 1.37-1.57）均呈现风险增加。

3.2 2型糖尿病患者亚组分析：降糖药物及血糖控制与抑郁症风险

在局限于2型糖尿病患者的第二项分析中，共识别3,643例经药物治疗的首发抑郁症病例及13,750例匹配对照。值得注意的是，抑郁症风险随血糖控制水平下降反而降低：与HbA_1C 6.5-7.49%的参照组相比，HbA_1C为7.5-9%者校正OR为0.77（95% CI 0.67-0.88），>9%者校正OR为0.61（95% CI 0.51-0.72）。在各类降糖药物中，当前使用多数主要类别降糖药与未使用该类药物者相比，抑郁症风险有所增加。长期使用二甲双胍（≥20次处方）与首发经治疗抑郁症风险增加相关（校正OR 2.05，95% CI 1.79-2.34）。

3.3 互斥用药分析

在限定为单一用药的分析中，以未接受降糖治疗的2型糖尿病患者（具有相似糖尿病病程）为参照，二甲双胍单药治疗的抑郁症风险随处方次数增加而升高，当前长期使用（≥20次处方）的校正OR为1.96（95% CI 1.66-2.32）。由于其他降糖药物单药使用者数量较少，无法进行更详细的亚组分析。然而，与未治疗的同病程2型糖尿病患者相比，二甲双胍联合一种或多种其他降糖药物使用者的OR呈升高趋势。将索引日期回溯1年和2年的敏感性分析结果基本不变，长期使用二甲双胍的校正OR分别为2.13（95% CI 1.84-2.46）和1.92（95% CI 1.63-2.25），提示反向因果关系不太可能解释研究结果。

四、讨论与结论

本研究发现2型糖尿病患者新发抑郁症的相对风险较非糖尿病患者增加约50%，且随病程延长而升高。二甲双胍长期使用与抑郁症风险增加约2倍相关，但该关联可能并非药物特异性因果效应，而更可能反映“严重程度混杂”——即需要更强化的降糖治疗意味着糖尿病病情更重，而疾病严重程度本身与抑郁症风险相关。多种药物联合治疗（校正OR 2.39）及其他药物治疗（校正OR 1.97）同样呈现升高的抑郁症风险，进一步支持这一解释。研究还观察到血糖控制较差者抑郁症风险反而较低，但该发现不应过度解读。本研究的优势在于大规模人群、前瞻性记录的门诊数据以及纵向设计能够明确暴露与结局的时间顺序；局限性包括观察性研究固有的暴露或结局低报可能、第二项分析未能匹配全科诊所带来的残余混杂，以及糖尿病患者就医频率更高可能增加抑郁症检出率。研究人员在敏感性分析中将索引日期回溯1至2年，结果保持不变，排除了反向因果的主要可能性。研究结论为：2型糖尿病与抑郁症发病风险增加相关；在2型糖尿病患者亚组中，血糖控制较差者抑郁症风险似乎低于控制良好者；部分降糖药物的使用与抑郁症风险升高相关，其中二甲双胍长期单药或联合用药使用者的风险最高。该发现对全球日益增多的糖尿病患者的临床管理具有参考价值，提示应关注糖尿病患者并发抑郁症的风险并及时识别高危人群。