智能水凝胶用于心肌梗死治疗的进展：一项关于应用、挑战与未来展望的范围综述

《International Journal of Biomaterials》：Advances in Smart Hydrogels for Myocardial Infarction Therapy: A Scoping Review of Applications, Challenges, and Future Perspectives

　　

摘要 智能水凝胶是一类能够实现靶向、持续及可控治疗递送的刺激响应性生物材料。它们对生理信号如pH值、温度、活性氧（ROS）及酶活性产生独特响应的能力，使其在心肌梗死（MI）治疗中极具吸引力。本项范围综述探讨了智能水凝胶在MI治疗中的应用进展、挑战及未来前景。最初在PubMed、Scopus和ScienceDirect数据库中进行全面检索，获得1802条记录，其中32篇发表于2011年至2025年间的研究在PRISMA-ScR框架下符合纳入标准。更新检索后额外确定了7篇合格研究，总计纳入39篇研究。这些研究主要聚焦于利用智能水凝胶递送生物活性因子，包括生长因子、干细胞、外泌体和纳米颗粒，以增强心肌再生与修复。来自临床前模型的证据一致表明，其在心肌重构、血管新生、细胞存活及心脏功能恢复方面有所改善。尽管有这些令人鼓舞的发现，但仍识别出若干重要局限性。研究依赖短期评估周期，缺乏长期随访，且仅限于小型动物模型，从而限制了转化见解的可靠性。大型动物研究和早期临床研究仍然稀缺，凸显了实验进展与临床应用之间的差距。尽管如此，智能水凝胶因其能够在复杂的梗死后微环境中提供局部、适应性和持续性响应，作为一种有前景的治疗平台脱颖而出。未来的工作应优先开展长期疗效研究、开发微创递送方法，并使用更具临床相关性的临床前模型，以更好地促进其向人类MI治疗的转化。

1. 引言

心肌梗死（MI），俗称心脏病发作，仍是全球范围内导致死亡的主要原因。它由冠状动脉阻塞引起，导致氧气供应不足和心肌细胞的不可逆死亡。血供的突然丧失会激活一系列炎症反应、心肌纤维化重塑以及心脏功能受损，常常导致心力衰竭。

目前的治疗策略，包括冠状动脉旁路移植术（CABG）、经皮冠状动脉介入治疗（PCI）以及抗凝药等药物干预，主要旨在恢复灌注，但并不能促进心肌再生。虽然心脏移植和左心室辅助装置（LVADs）为终末期心力衰竭提供了替代选择，但其应用受到供体器官短缺、免疫学挑战及可及性有限的制约。此外，由于心肌细胞增殖能力有限，成人心肌表现出较低的再生潜力。

生物材料已成为心脏修复的有前景的平台。其中，水凝胶获得了广泛关注。水凝胶是能够吸收并保留大量水分的亲水性聚合物三维网络。传统水凝胶广泛应用于生物医学领域，但常存在机械强度不足、响应速率慢和弹性差等问题，这限制了其在动态生理环境中的有效性。

为解决这些局限，智能水凝胶（也称为智能型或刺激响应性水凝胶）被开发出来。这类材料能响应特定刺激发生可逆的化学或物理变化，包括物理因素（温度、光、压力）、化学因素（pH值、离子强度）或生物因素（抗原、酶、缺氧）。这种刺激响应性使其能够针对病理信号选择性释放治疗剂，通过表面电荷、凝胶体积或化学键断裂的变化，实现对药物释放动力学的精细调控和空间控制。此外，它们调节理化性质的能力使其能够紧密模拟细胞外基质（ECM）。凭借这些能力，智能水凝胶已在组织工程、再生医学和靶向药物递送中得到应用。在MI治疗中，它们可以响应梗死后动态变化的信号，如氧化应激和pH值变化，从而实现局部、动态的治疗。通过整合结构支持与受控治疗递送，智能水凝胶代表了应对心肌修复多重挑战的一种有前景的方法。

尽管已有几篇综述探讨了智能水凝胶在MI治疗中的作用，但它们通常是在更广泛的水凝胶系统或一般的组织工程背景下进行的。一些综述涉及心脏组织工程，但对MI特异性应用的讨论有限；而另一些则更广泛地考察了智能生物材料，智能水凝胶仅是其中的一部分。此外，关于水凝胶介导的药物递送的综述主要侧重于控释机制，而非MI治疗中更广泛的智能水凝胶应用及转化考量。因此，专门针对MI、整合智能水凝胶设计策略、治疗应用、当前挑战和未来方向的综合论述仍然有限。

与以往主要考察基于水凝胶的心脏修复特定方面的综述不同，本项范围综述描绘了专为MI治疗开发的智能水凝胶的当前格局。具体而言，它评估了：(i) 智能水凝胶平台，包括天然、合成和混合系统及其相关的刺激响应机制；(ii) 涉及生物活性因子（如细胞、细胞外囊泡（EVs）、药物、蛋白质、遗传物质和纳米颗粒）的货物递送策略；以及 (iii) 临床转化的治疗应用、挑战和未来方向。通过综合当前关于智能水凝胶技术、其治疗应用和转化障碍的证据，本综述提供了一个以MI为中心的视角，审视它们在心肌修复中的潜在作用及通往临床转化的道路。

2. 方法

2.1 综述问题

在人群-概念-背景（PCC）框架指导下，本综述旨在解答以下问题：在将智能水凝胶用于MI治疗方面取得了哪些进展？它们的应用、报告中的挑战及未来方向是什么？

2.2 检索策略

本项范围综述遵循系统评价和荟萃分析首选报告项目扩展版——范围综述（PRISMA-ScR）指南进行。于2025年2月19日、20日和22日分别在三个电子数据库PubMed、Scopus和ScienceDirect中进行了全面检索。检索策略采用了布尔运算符组合来连接与“智能水凝胶”、“心肌梗死”、“应用”、“挑战”和“未来展望”相关的关键词。该策略在与一位经验丰富的学术图书管理员协商后进一步优化。最终检索更新于2025年7月3日进行，以捕捉任何新发表或之前遗漏的研究。

2.3 纳入与排除标准

如果研究是聚焦于MI治疗的智能水凝胶的原创研究文章，并以英文发表在同行评审期刊上，且无出版日期限制，则被视为符合纳入条件。合格的研究需具体涉及智能水凝胶在MI治疗背景下的应用、挑战和/或未来展望。排除标准包括无法获取全文的研究、书籍章节、会议摘要、社论和评论文章。选择这些标准是为了确保综述捕获高质量、基于证据的文献，这些文献直接有助于描绘用于MI治疗的智能水凝胶研究格局。

2.4 研究筛选

所有检索到的文章的标题和摘要筛选由两名审稿人独立使用Rayyan软件完成。在全文筛选前，通过与第三名审稿人讨论解决分歧。随后，符合纳入标准的全文文章由两位审稿人评估资格并进行数据提取。

2.5 数据提取

使用Microsoft Excel开发了一个标准化数据提取表，用于从每项纳入研究中记录相关信息。提取的数据包括研究特征、水凝胶特性、研究设计、应用、挑战和未来方向。该表格在一组子研究上进行了预测试以确保一致性和清晰度。数据图表绘制由两名审稿人重复进行，差异通过共识或与第三名审稿人协商解决。鉴于范围综述的设计，未进行定量分析；而是采用描述性、叙述性和主题性综合来总结发现、描绘趋势，并强调智能水凝胶疗法在MI中的应用、挑战和未来方向。

2.5.1 人工智能工具的使用

人工智能工具，包括ChatGPT和Grok，仅用于改善手稿的学术语言、清晰度和可读性。所有智力内容、分析、解释和结论均由作者自行完成。

3. 结果

3.1 研究选择与特征

显示研究选择过程的PRISMA-ScR流程图已呈现。初步检索共获得1802条记录。手动去除重复项后，剩余1694篇文章。经过标题和摘要筛选，选出40篇文章进行全文筛选。其中，8篇文章根据预设的资格标准被排除。因此，最初有32篇文章被纳入此项范围综述。第二次也是最后一次检索识别出2046篇文章，其中另有7项研究符合纳入标准。总计，有39项研究被纳入本项范围综述。大多数研究来自中国，其他贡献来自美国、德国和伊朗。大多数研究发表于2020年至2025年间，仅有四项研究发表于2011年至2019年间。

3.2 水凝胶特性

3.2.1 按刺激源分类

在39项研究中，温度是MI治疗背景下唯一报告的物理刺激，出现在八项研究中。化学响应性水凝胶主要靶向活性氧（ROS），见于12项研究，而Cheng等人则靶向pH敏感性。生物学方面，四项研究探索了酶响应性，均靶向基质金属蛋白酶（MMPs），这在梗死后组织重塑中通常上调。值得注意的是，一项研究整合了对转谷氨酰胺酶的响应性。几种智能水凝胶表现出双重刺激响应性，并在13项研究中报道。六项研究使用了同时响应pH和ROS的水凝胶。分别有一项研究响应温度和ROS、温度和酶、ROS和光、pH和温度、酶和缺氧，以及温度和电刺激。Wang等人和Xu等人各自报道了同时响应ROS和缺氧的水凝胶。这些刺激响应策略使水凝胶能够适应梗死微环境。

3.2.2 按来源分类

水凝胶根据其来源分为三类：天然、合成和混合。天然水凝胶在八项研究中使用。合成水凝胶在六项研究中被采用。此外，由天然和合成材料组成的混合水凝胶在25项研究中有报道。

3.2.3 生物活性因子

纳入智能水凝胶用于MI修复的生物活性因子可分为细胞组分、小分子/药物、细胞外囊泡（EVs）、蛋白类治疗剂、遗传物质和纳米颗粒。细胞组分包括间充质干细胞（MSCs）、大鼠骨髓MSCs（rBMSCs）和人诱导多能干细胞来源的心肌细胞（hiPSC-CMs）。EVs包括AC16细胞来源的EVs、MSC来源的外泌体和脂肪来源MSC（AD-MSC）外泌体。小分子和药物包括雷公藤甲素、迷迭香酸、尼奥体罗苏伐他汀、表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）、钙离子（Ca²⁺）负载脂质体、咖啡酸、FT011（抗纤维化剂）、二甲双胍、去铁胺、丹酚酸B、姜黄素、地塞米松和环孢素A（CsA）。蛋白类治疗剂包括碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、基质细胞衍生因子-1α（SDF-1α）和过氧化氢酶。C型利钠肽（CNP）和Apelin-13也被使用。遗传物质包括小干扰MMP-2（siMMP-2）、微小核糖核酸-19a（miRNA-19a）以及与碳点复合的白介素-4质粒脱氧核糖核酸（IL4-pDNA）。基于纳米颗粒的治疗剂在多项研究中被使用，包括黑磷纳米片（BPNSs）、单宁酸包覆的Mn-Co₃O₄纳米颗粒、金纳米颗粒（AuNPs）和黑色素纳米颗粒。有趣的是，有两项研究将治疗效果完全归因于水凝胶本身，而未掺入外源性生物活性因子。

3.2.4 水凝胶配方（可注射/支架型）

可注射水凝胶是纳入研究中采用的主要递送策略。这种方法促进了治疗剂直接递送至梗死区域，增强了局部治疗效果。值得注意的是，只有一项研究报告了使用基于支架的Janus水凝胶。

3.3 研究设计

3.3.1 研究类型与实验模型

除少数例外，所有研究均采用体内和体外模型来评估用于MI的智能水凝胶疗法。在体外研究中，最常用的细胞类型是大鼠心肌母细胞（H9C2）和人脐静脉内皮细胞（HUVECs）。小鼠巨噬细胞系（RAW 264.7）在六项研究中使用，3T3成纤维细胞在五项研究中使用。十四项研究报告使用了成纤维细胞，包括心脏、NIH 3T3和L929成纤维细胞。Wang等人和Yang等人使用了AC16心肌细胞，而Tohidi等人则利用了人胚胎干细胞来源的心肌细胞（hESC-CMs）。Roshanbinfar等人使用了hiPSC-CMs。体内实验主要在啮齿动物模型上进行。大多数研究使用体重在200至280克之间的雄性Sprague-Dawley（SD）大鼠。两项研究使用了雄性Fischer大鼠。Roshanbinfar等人使用了雌性CD1小鼠，另一项研究使用了C57BL/6J小鼠。报告的小鼠年龄在6至12周不等。除了啮齿动物模型，Wang等人还使用体重30-35公斤的巴马小型猪进行体内实验。动物大多分为4-6组，通常包括假手术组、MI对照组和水凝胶治疗组，主要通过左前降支（LAD）冠状动脉结扎诱导MI。

3.3.2 水凝胶递送方式

心肌内注射是最常采用的方式，在29项研究中被采用。Hua等人采用了肌肉注射，而Li等人和刘等人使用了皮下注射。Wei等人结合了皮下和心肌内注射，而Zhou等人则在心肌内注射的同时使用了皮下植入。

3.3.3 方法

水凝胶的理化、机械和生物学特性通过标准的体外技术进行表征。微观结构和组成通过扫描电子显微镜（SEM）、透射电子显微镜（TEM）、傅里叶变换红外光谱（FTIR）和质子核磁共振（¹H NMR）进行评估。粒径和表面特性通过动态光散射（DLS）和Zeta电位测量进行评估，而光学特性则通过紫外-可见光谱（UV-vis）进行评估。

生物学效应通过各种体外试验进行评估。细胞活力和增殖通过细胞计数试剂盒-8（CCK-8）、MTT法和活/死染色进行测量。氧化应激和ROS通过诸如2',7'-二氯荧光素二乙酸酯（DCFH-DA）染色等试验进行评估，而迁移和血管生成潜能则通过划痕试验和管形成试验进行评估。流式细胞术、免疫荧光（IF）、酶联免疫吸附测定（ELISA）、实时定量聚合酶链反应（qRT-PCR）和蛋白质印迹法（WB）被用于研究细胞反应和分子机制。

体内评估包括用于心脏功能评估的超声心动图，以及用于组织重塑、纤维化、凋亡和梗死面积分析的组织学染色方法，如苏木精和伊红（H&E）染色和马森三色染色。一些研究进一步通过评估电传导、血流动力学变化和心律失常易感性来评估功能性整合。