女性性别与射血分数降低型心力衰竭（HFrEF）患者行孤立冠状动脉旁路移植术（CABG）后机械通气恢复的关联：一项多中心队列研究

《Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia》：Female Sex and Ventilatory Recovery After Isolated Coronary Artery Bypass Grafting in Heart Failure With Reduced Ejection Fraction: A Multicentre Cohort Study

　　

目的：本研究评估女性性别是否与射血分数降低型心力衰竭（HFrEF）患者接受孤立冠状动脉旁路移植术（CABG）后术后机械通气持续时间及>24小时延长通气相关。设计：回顾性多中心队列研究。设置：四家德国学术中心，2017—2023年。参与者：574名左心室射血分数≤40%的成人；70名（12.2%）为女性。干预：无。测量指标和主要结果：主要结局为术后机械通气持续时间和重症监护室（ICU）住院时间。主要模型校正基线/术前协变量，未纳入体外循环（CPB）。女性性别对应通气时间延长+30.2%（95%置信区间[CI] ?3.6%至+75.8%；p=0.086），未达到常规统计学显著性；并且>24小时通气的比值比更高（校正比值比[aOR] 1.82，95% CI 1.01–3.26；p=0.045）。加入CPB后估计值增强，而排除体外生命支持（ECLS）和校正中心固定效应后估计值减弱。在69对匹配中，女性通气时间更长（16.0 [8.0–33.2] vs 11.0 [5.8–18.0]小时；p=0.021），且>24小时通气更多（30.9% vs 13.2%；p=0.029）。未观察到与急性肾损伤（AKI）或30天死亡率有明确关联。结论：在该HFrEF CABG队列中，女性性别显示与术后延长通气存在模型依赖性关联。这些发现具有假设生成性质，需要以前瞻性验证和标准化围术期及拔管方案进一步研究。缩写：AKI，急性肾损伤；aOR，校正比值比；BSA，体表面积；CABG，冠状动脉旁路移植术；CI，置信区间；COPD，慢性阻塞性肺疾病；CPB，体外循环；ECLS，体外生命支持；eGFR，估算肾小球滤过率；HFrEF，射血分数降低型心力衰竭；ICU，重症监护室；IQR，四分位距；KDIGO，肾脏病改善全球结局；LVEF，左心室射血分数；NYHA，纽约心脏协会；SMD，标准化均数差；STROBE，加强观察性流行病学研究报告；VIF，方差膨胀因子；STICH，缺血性心力衰竭外科治疗试验。

研究背景与问题：尽管围术期管理不断进步，冠状动脉旁路移植术（CABG）结局中的性别差异仍持续存在。女性接受CABG时通常年龄更大、体型更小，并具有不同于男性的合并症谱；即使校正后死亡率差异缩小，术后并发症仍可能更高。早期呼吸恢复对麻醉科和重症医学科医师尤为重要，因为脱离机械通气反映心脏储备、肺功能、手术策略、镇静、血流动力学稳定性及术后并发症的综合作用。既往CABG研究已报告女性插管时间更长、快通道拔管更少或术后并发症更多，但校正估计在不同队列中不一致。射血分数降低型心力衰竭（HFrEF）患者是高危亚组，其心脏储备有限、低输出生理、体外循环（CPB）和临时机械循环支持可能显著影响拔管时机和重症监护使用。缺血性心力衰竭外科治疗试验（STICH）显示缺血性左心室功能障碍患者存在重要性别差异，近期研究也描述术后心室恢复的性别相关差异；但这些研究并未以早期术后机械通气作为主要恢复终点。因此，关键缺口并非女性CABG后是否普遍恢复更慢，而是在纯HFrEF CABG人群中，当基线风险、手术策略、复杂术后病程、体型和中心采用不同表示方式时，性别相关通气信号如何表现。研究人员此前显示手术策略影响HFrEF患者CABG早期术后过程，因此本二次分析评估女性性别与术后机械通气持续时间及>24小时延长通气的关联，并次要考虑ICU恢复及其他早期并发症。研究人员假设女性性别与更长的术后机械通气及更高的>24小时通气比值比相关；由于为观察性分析，进一步检查该估计在基线校正、手术策略、体型、ECLS排除、中心校正和倾向匹配分析中的变化。

研究人员开展的研究及结论意义：该研究为回顾性多中心队列研究，是对孤立CABG注册库的二次分析，纳入2017年1月至2023年3月在四家德国学术中心连续接受孤立CABG的HFrEF成人（LVEF≤40%），分析队列574例，包括on-pump和off-pump CABG，off-pump并非排除标准。研究遵循《赫尔辛基宣言》，经伦理委员会批准并因回顾性设计豁免知情同意，报告遵循STROBE声明。注册库性别字段为二元变量。主要恢复结局为术后机械通气持续时间和ICU住院时间；因二者强右偏，连续分析采用log(1+x)转换。次要阈值分析采用延长通气>24小时和ICU住院≥48小时；复合延长恢复定义为二者之一，且两个组成变量均需可观察。完全血运重建遵循源注册库定义，在三支冠状动脉病变患者中编码为至少三支旁路移植。次要终点包括住院时间、围术期血制品暴露、急性肾损伤（AKI）、透析、谵妄、卒中、因出血再开胸、脓毒症、ECLS和30天死亡率。中度/重度二尖瓣反流定义为注册等级≥2。AKI按KDIGO肌酐标准和透析状态推导，无尿量标准。体表面积（BSA）由身高和体重采用Du Bois公式计算。其他并发症为注册库记录的临床终点，无中心裁定。结论显示：在HFrEF孤立CABG队列中，女性性别与基线校正模型中>24小时通气更高比值比相关，并在匹配分析中与更长通气相关；但连续主要估计未达常规统计学显著性，排除ECLS或校正中心后通气估计减弱。未观察到与AKI或30天死亡率显著相关。该发现具有假设生成性质，需前瞻性验证及标准化围术期和拔管方案。其意义在于，早期恢复终点可能捕获短期死亡率未反映的围术期脆弱性，但宽置信区间和模型依赖性阻止将这种脆弱性归因于性别本身。

为开展研究用到的主要关键技术方法：多中心回顾性队列二次分析，样本来源于2017—2023年四家德国学术中心孤立CABG注册库中连续HFrEF且LVEF≤40%的成人，共574例。主要采用基线/术前协变量校正的线性回归分析log(1+x)转换的机械通气时长和ICU住院时间，logistic回归分析>24小时通气等二分类结局，报告未校正和校正估计、95% CI及aOR。敏感性分析加入CPB、以BSA替换BMI、加入任何围术期血制品暴露、排除ECLS、加入中心固定效应。另进行1:1倾向评分匹配，仅用基线变量，对糖尿病和COPD精确匹配，卡钳为logit倾向评分0.25个标准差，采用Mahalanobis距离，SMD<0.10评估平衡，匹配后以Wilcoxon符号秩检验和精确McNemar检验比较。无插补，使用完整病例，方差膨胀因子评估共线性，未对多重比较校正。

研究结果：基线及手术特征方面，女性占70/574（12.2%）。与男性相比，女性更年长，BSA更小，术前LVEF略高，术前血清肌酐更低，eGFR相似；NYHA III/IV症状和糖尿病更常见，COPD更少。女性接受CPB更少，远端吻合数更少，切口至关闭时间更短，完全血运重建相似。未校正恢复和术后结局方面，未校正回归中女性性别对应通气时间+16.1%（95% CI ?13.9%至+56.6%；p=0.327），>24小时通气比值比1.44（95% CI 0.83–2.51；p=0.193）；女性中位通气16.0 [8.0–32.0]小时，男性13.0 [8.0–23.0]小时（p=0.161），ICU住院时间相似；AKI发生率相似，谵妄和ECLS女性数值上更高，血制品暴露更高。主要校正关联方面，基线校正主要模型中，女性性别对应通气时间+30.2%（95% CI ?3.6%至+75.8%；p=0.086），未达常规显著性；>24小时通气aOR 1.82（95% CI 1.01–3.26；p=0.045）。ICU住院时间、住院时间、ICU≥48小时、复合延长恢复未达显著；AKI、谵妄、30天死亡率无显著校正关联；ECLS为aOR 2.21（95% CI 0.96–5.07；p=0.062）。共线性低，无显著女性×CPB交互，但女性数量少限制交互检验功效。敏感性分析方面，加入CPB增强女性性别估计：通气+45.5%（95% CI +10.1%至+92.3%；p=0.008），>24小时通气aOR 2.11（95% CI 1.15–3.88；p=0.016）；以BSA替换BMI得到+38.7%（95% CI +0.8%至+90.9%；p=0.045）和aOR 1.81（95% CI 0.97–3.37；p=0.063）；加入血制品暴露后减弱至+9.2%（95% CI ?17.9%至+45.4%；p=0.545）和aOR 1.42（95% CI 0.77–2.61；p=0.262）；排除ECLS后减弱至+18.6%（95% CI ?11.2%至+58.2%；p=0.247）和aOR 1.64（95% CI 0.84–3.22；p=0.146）；加入中心固定效应后为+19.8%（95% CI ?8.5%至+56.9%；p=0.189）和aOR 1.53（95% CI 0.81–2.92；p=0.193）。因此通气估计方向保持正向，但幅度和精度随分析假设变化。倾向评分匹配敏感性分析产生69对匹配。匹配后所有目标基线协变量SMD<0.10。在有通气时长观察的配对中，女性机械通气长于匹配男性（16.0 [8.0–33.2] vs 11.0 [5.8–18.0]小时；68对；p=0.021），且>24小时通气更多（21/68 [30.9%] vs 9/68 [13.2%]；p=0.029）。ICU住院时间、ICU≥48小时、复合延长恢复、AKI、谵妄、ECLS和30天死亡率无显著差异。

讨论部分总结与结论翻译：主要发现中，基线校正主要分析显示女性性别与>24小时通气更高比值比相关，而连续通气时长估计为+30.2%但未达常规统计显著。加入CPB时两个估计幅度增加，但排除ECLS和加入中心固定效应后降低；倾向匹配分析保留女性更长通气和更多>24小时通气。总体方向一致，但效应量和统计精度实质性依赖分析假设，因此支持关联性、假设生成信号，而非独立或因果性别效应。该解释与更广泛CABG文献一致但更窄。本研究的贡献不是泛泛观察女性CABG后恢复更慢，而是在纯HFrEF孤立CABG多中心队列中检查术后机械通气作为主要早期恢复终点，并显示当基线风险、手术策略、ECLS相关术后复杂性、体型、中心和基线匹配采用不同表示时，性别估计如何变化。机械通气在HFrEF中具有临床相关性，因为脱离通气支持依赖心输出量、肺淤血、血流动力学稳定、镇静、神经肌肉恢复和可能延长重症监护的并发症。本研究缺乏相应30天死亡率关联，提示早期恢复终点可能捕获短期死亡率未反映的围术期脆弱性；但宽CI和模型依赖性阻止将这种脆弱性归因于性别本身。潜在解释和手术背景方面，女性术前LVEF略高，STICH中亦见类似模式；因无纵向pre-HFrEF LVEF数据，无法确定相似绝对LVEF是否代表不同轨迹或心室下降幅度。女性BSA明显更小，血制品暴露更多。以BSA替换BMI保留通气估计方向但改变精度，表明结果对体型表示方式敏感，而非证明体型是否因果。加入血制品暴露进一步减弱；因输血可位于基线特征、手术管理和恢复之间通路，该中介模型为探索性，不应解释为常规混杂校正。手术策略也强相关：女性接受CPB更少，加入CPB增加女性性别系数；女性远端吻合更少和CPB使用更少也可能反映冠状动脉解剖、病变分布、体型、基线血红蛋白和手术决策差异。无靶血管口径和造影病变分布，无法分离这些通路。ECLS反映严重围术期血流动力学恶化，被单独视为术后复杂性标志；这并不意味着off-pump CABG降低女性性别相关风险，而显示当条件化术中策略变量时性别估计改变。CPB可能反映手术策略、病例复杂性和基线特征下游的管理决策。女性×CPB交互未达统计显著，但女性数量少和CPB暴露不均限制功效，零交互不应解释为无效应修饰。排除ECLS受者降低通气估计，提示最复杂术后病程贡献于观察差异。中心校正提供额外视角：加入中心固定效应后通气时长估计降至+19.8%，>24小时通气比值比降至1.53，二者CI跨零。中心效应可解释平均站点差异，但不能解释患者水平镇静、自主呼吸试验、拔管准备、外科或重症医师偏好或局部实践时间变化；中心敏感结果强化谨慎解释，而非识别特定方案机制。AKI或30天死亡率无显著性别关联，谵妄和ECLS未达常规显著。心脏手术相关AKI的性别差异既往不一致，术后神经并发症有多因素交互；这些次要结局无功效支持确定性性别结论。缺血性HFrEF早晚期结局可能不同。STICH中女性为少数但临床表型不同，手术血运重建后长期生存模式有利；近期纵向数据提示缺血性心肌病CABG后LVEF恢复存在性别相关差异。本研究仅涉及早期术后恢复，不应外推至长期心室或生存获益。优势包括多中心设计、纯HFrEF孤立CABG队列、明确连续和阈值通气终点、结局特异性完整病例报告、透明敏感性分析涵盖手术策略、体型表示、血制品暴露、ECLS、中心和基线匹配；分析先呈现未校正估计再呈现校正估计，并分离基线校正主要模型与下游或手术策略敏感性。主要局限为女性数量少（70/574，12.2%），限制精度和统计功效，尤其次要结局和交互分析，并限制普遍性；该比例与STICH中12%女性代表相似，但低于基于人群的安大略CABG队列中HFrEF患者22.6%。本研究无法确定低女性代表多少反映疾病患病率、转诊模式或手术选择，应视为普遍性局限而非假定为HFrEF-CABG人群固有。残余混杂不可避免；衰弱是心脏手术后不良恢复包括延长机械通气的确定因素，但本注册库未收集验证衰弱测量和术前功能依赖评估，无法可靠重建，因而不能排除衰弱残余混杂。其他不可用解释变量包括肺动脉高压、冠状动脉靶血管口径、量化围术期失血、输血时机、详细血管活性支持轨迹和外科医生层面决策。中心标识允许固定效应敏感性分析，但患者水平标准化中心特异性镇静、撤机、拔管、输血和ECLS方案不可用。因未对次要结局和敏感性分析进行多重校正，接近0.05的名义p值应谨慎解释。AKI使用KDIGO肌酐标准和透析状态，无尿量数据，可能低估AKI；谵妄和其他并发症为注册库记录，无中心裁定。注册库仅含二元性别变量，无法评估性别认同及相关照护路径影响。最后，本研究为同一更大多中心注册库的二次分析，该注册库曾支持既往发表，因此发现应解释为假设生成，需外部前瞻性验证。临床意义和未来方向方面，从实践角度，HFrEF CABG女性延迟撤机应促使评估可修改因素，而非单独归因于性别，包括残余镇静或神经肌肉阻滞、肺力学、血流动力学不稳定、贫血和输血暴露，以及低输出或需ECLS恶化证据。未来研究应前瞻性捕获并标准化镇静、自主呼吸评估、撤机和拔管标准、手术策略、输血和血液保护实践、血管活性支持、衰弱/功能状态及临时机械循环支持标准；还应确保足够女性代表以支持精确性别估计，并预设体型、CPB、中心和术后严重程度分析方式。需要此类设计确定该通气信号反映生物易感性、治疗路径、中心实践或这些因素组合。结论翻译：在HFrEF接受孤立CABG患者中，女性性别与基线校正模型中>24小时通气更高比值比相关，并在匹配分析与更长通气相关。然而连续主要估计未达常规统计学显著性，排除ECLS受者或校正中心后通气估计减弱。未观察到与AKI或30天死亡率统计显著关联。这些发现具有假设生成性质，提示女性性别与延迟通气恢复之间关联幅度取决于关于手术策略、ECLS和中心的分析假设。需要前瞻性研究及标准化围术期和拔管方案阐明该关联机制和临床相关性。