插值Pentacam HR角膜高度、密度测定及前房深度地图在圆锥角膜与健康低度近视眼交联前后的重复性及Kmax严重程度效应

《Acta Ophthalmologica》：Repeatability of interpolated corneal tomography maps in healthy and keratoconus corneas before and after crosslinking

　　

目的：评估在圆锥角膜（keratoconus, KC）和健康低度近视（low-grade myopia, MY）眼中，定制角膜交联（corneal crosslinking, CXL）前后插值Pentacam HR高度（elevation）、密度测定（densitometry）和前房深度（anterior chamber depth, ACD）地图数据的重复性，包括KC严重程度的影响。

方法：纳入来自前瞻性研究的进行性KC或接受CXL治疗的稳定MY参与者。缺乏完整6个月和12个月随访或不合格质量Pentacam HR检查的眼被排除。重复性通过描述性方法及线性混合效应模型（linear mixed-effects models, LMMs）在组间和访视间评估。KC严重程度分析使用基线最大角膜曲率（maximum keratometry, K_max），以连续变量和分类变量（KC高/低）表示。

结果：纳入95只右眼（36只KC，59只MY）。变异性总体较低，KC仅在中央高度中更高（前部，p < 0.001；后部，p = 0.001；LMM）。尽管如此，基于模型的测量间绝对差异限，称为重复性限（repeatability limits, RLs），未超过1.66 μm（最大访视特异性描述性RL：2.55 μm）。描述性比较表明KC总体变异性更大，6个月变化混合，12个月组间差异较小，但LMM未显示CXL后重复性显著变化。选定参数在K_max每增加1 D时变异性增加4%–8%，若干高度参数和中央ACD在KC高中比KC低中变异性更大。

结论：插值Pentacam HR地图具有高度重复性，CXL后无显著变化。变异性似乎与KC严重程度的关系强于诊断或访视。后续推导可能为传统Pentacam参数增加额外变异性，尤其在更晚期KC中。

研究人员关注圆锥角膜（keratoconus, KC）这一进行性角膜扩张性疾病。KC以基质变薄和突出为特征，导致视觉损害；诊断和进展评估主要依赖检测角膜变薄、后表面高度异常以及曲率和厚度分布变化。由于早期疾病和进展常涉及细微结构改变，角膜断层扫描对检测和监测KC具有价值。Pentacam HR（一种基于Scheimpflug的角膜断层扫描设备）广泛用于KC监测，可靠测量对CXL等治疗决策至关重要。然而，若干临床参数在KC中重复性降低，包括最大角膜曲率（maximum keratometry, K_max）和一些ABC参数；变异性也随疾病严重程度增加，使纵向变化解释复杂化。尽管重复测量取平均可改善重复性，区分真实进展与测量变异仍具挑战。CXL后，治疗诱导的变化也必须与测量变异区分。CXL后重复性文献仍稀少且似呈参数依赖性。对健康角膜低度近视（low-grade myopia, MY）进行定制CXL，为无角膜不规则情况下检查治疗相关重复性效应提供了互补模型，但此类眼CXL后重复性尚未被探索。Pentacam HR从Scheimpflug高度数据插值成密集矩阵并重建三维前段模型，即插值地图（interpolated maps）；其是进一步参数特异处理前的中间阶段。传统Pentacam参数重复性已有充分研究，而插值地图研究仅限于KC厚度测量和健康眼高度及厚度测量，疾病严重程度和CXL的影响未知。因此，研究人员比较KC和MY眼在CXL前及CXL后6和12个月时，代表角膜表面几何（前、后高度）、光学背散射（密度测定）和内部前段几何（前房深度，anterior chamber depth, ACD）的Pentacam HR插值地图重复性，并评估KC严重程度影响。

研究人员开展单中心观察性研究，得出插值Pentacam HR地图重复性总体高，CXL后无显著重复性变化；变异性与KC严重程度关系更强，而非诊断或访视。该研究意义在于，其结果提示后续推导可能给传统Pentacam参数增加额外变异性，尤其在更晚期KC中，并提示推导算法值得进一步评估和优化。

主要关键技术与样本来源：单中心观察性研究，样本来自瑞典Ume?大学眼科已完成/进行中的前瞻性临床研究（NCT04663048、NCT04668924）。纳入18–35岁进行性KC或稳定低度MY，仅右眼；排除无6/12个月随访或Pentacam HR质量非“OK”者。同一Pentacam HR，暗室、无散瞳、自动释放模式（25图像/s），每次访视同一操作者连续3次测量，共6名检查者。导出前、后表面高度、ACD、全厚度密度测定插值地图，Python按PAN、CEN、PER和四象限聚合。描述性用S_w、RL、CoV、ICC、TI；LMM分析lnS_w；K_max连续及按中位52 D分KC低/高；FDR校正；像素级热图。

结果：
3.1 KC与MY跨访视比较：79例合格KC患者中36例（36眼）被纳入；17例因随访不完整、26例因一次或多次访视检查质量不足被排除。114例MY参与者中59例被纳入，相应排除10例和45例。MY参与者略年长，KC患者以男性为主。KC纳入眼中位基线K_max为51.9 D（IQR 48.4–55.4 D，范围44.5–70.4 D），与因随访不完整（50.9 D，IQR 47.5–60.6 D，范围44.5–68.2 D；p = 0.675）或因检查质量不足（53.9 D，IQR 48.5–56.9 D，范围42.5–68.2 D；p = 0.476）排除的眼无差异。

3.1.1 描述性重复性：通过计算连续三次眼内测量的描述性指标，S_w和RL值在两种模态中总体较低，表明两组均具有高重复性。使用±0.30的TI阈值，基线时KC部分参数显示更高变异性，尤其中央高度和密度测定，以及多数ACD区域；6个月时KC更多区域的高度变异性更高，而ACD在两组间更接近；12个月时多数差异已减小，但KC中央高度和PAN ACD较高变异性持续，ST前高度在MY中更高。尽管如此，绝对S_w值仍低。相对重复性指标显示，ICC总体高（>0.900），CoV低（多<3%），支持跨组和访视总体重复性良好。

3.1.2 重复性建模（LMM）：通过LMM分析，KC与MY跨访视重复性差异总体可比，差异限于CEN高度，KC显示更高变异性。前CEN的S_w比值（KC/MY）为2.00（95% CI 1.57–2.56），p < 0.001；后CEN为1.65（95% CI 1.31–2.08），p = 0.001。但S_w值<1 μm，提示相对差异很小。CXL后重复性保持稳定，未观察到访视或组–访视效应。

3.2 KC严重程度与重复性：通过以K_max作为连续预测变量分析，增加K_max与若干参数更高变异性相关，但效应量小（S_w比值约1.04–1.08），表明随KC严重程度增加变异性仅中度增加。各模态均有名义关联，FDR校正显著性主要保留在密度测定（PAN、CEN、IT、IN）和部分ACD（IT、IN）、前高度（PAN）及后高度（ST）区域。

3.3 按KC严重程度亚组分析：按基线K_max中位52 D将KC分为KC低（范围44.5–51.6 D）和KC高（范围52.1–70.4 D），并与MY组成三水平分组变量跨访视分析。KC高比KC低在若干高度参数和中央ACD中重复性更低，绝对S_w值显示全图及周边区域差异更明显，而中央差异仍小。与MY相比，KC高重复性降低主要见于选定高度区域，中央差异似乎较小，前IN更明显；相反，KC低在某些后周边高度参数和中央ACD中比MY重复性更高。总体上，重复性差异似乎部分由疾病严重程度而非诊断组驱动，但限于部分参数。CXL后所有组重复性保持稳定。

3.3.1 绝对差异：通过基于像素匹配基线测量的汇合绝对差异热图，空间模式在各组相似，中央变异性较低，向周边增加；密度测定未见清晰梯度。KC高显示变异性略增，尤其周边ACD。上部和较小程度下部角膜观察到提示测量伪影的模式，可能反映眼睑或泪膜效应。密度测定在各组均显示径向条纹模式，与采集或重建伪影一致。地图明显截断（x约?5至5 mm；y约?4至4 mm），表明周边像素采样减少。

讨论部分总结：研究人员首次评估KC和健康角膜CXL后这些地图模态。重复性总体高，组间差异有限，LMM未检测到治疗后重复性显著变化。变异性更与KC严重程度相关，而非诊断或访视。有限KC–MY差异可能部分反映KC严重程度异质性；KC低通常与MY相当，而KC高变异性更大，尤其高度图。较轻角膜不规则可能使KC低表面检测和重建更一致，混合不同KC严重程度可能掩盖组间差异。尽管K_max未完全反映疾病复杂性，增加K_max与选定参数变异性中度增加相关，而亚组分析显示KC高与KC低差异更清楚，这可能提示K_max与重复性呈非线性关系。KC高高度S_w在若干区域约高1.5–2.2倍，但CI常较宽。中央高度S_w仍低于1 μm，提示中央临床重要性有限，而周边变异性可能对局部变化更相关。要求Pentacam质量“OK”可能通过优先排除更不规则且可能更高变异性角膜而减弱组间差异，但基线K_max在纳入眼与排除亚组间无显著差异，晚期KC仍有代表。低中央变异性可能表明插值地图值比临床传统参数对不规则性更不敏感。LMM未检测到访视或组–访视效应，无证据表明CXL后重复性系统改变；这与多数Pentacam参数报告一致，尽管某些指数变化和平均角膜曲率曾有高变异性报道。描述性上，12个月S_w趋于更低，尤其KC高度，而6个月变化在模态、区域和组间异质。Haze或基质重塑可能影响Scheimpflug测量，但观察模式未提供暂时性重复性降低的明确证据。若真实存在，12个月较低估计可能反映CXL诱导角膜变平或规则化，使表面检测更一致，视力改善也可能促进注视；但随机变异仍可能，因为LMM未证实该模式，且LMM更适合纵向分析。重复性在预定义区域内评估，像素匹配热图用于显示区域平均可能掩盖的空间模式。所有眼内测量由同一检查者使用同一设备自动释放采集，以减少检查者相关变异。插值地图方法提供进一步参数特异处理前的变异性信息，采集设置也可能影响重复性。高度重复性中央最高，向周边下降，前表面优于后表面，与传统和插值数据报告一致；周边采样减少、眼睑干扰和表面检测较不可靠可能参与其中，热图上部有效像素减少也支持该解释。中央高度RLs（2.77×S_w）在MY、KC低和KC高中前部为0.25–0.72 μm，后部为1.00–2.38 μm。虽然空间位置和处理限制直接比较，但健康眼同一25图像模式下，距顶点下方2–3 mm的参考面参考值曾显示更高RLs，前部约9–14 μm、后部约17–21 μm。重复性也因源自同一中央区域的角膜曲率参数而异，陡峭角膜曲率通常比平坦角膜曲率变异更大。即使考虑空间聚合，同一表面数据衍生输出之间的差异可能部分反映角膜几何呈现和处理方式，包括参考面拟合。与顶点参考高度不同，密度测定已在图水平经历专有校准。描述性上，密度测定重复性未遵循简单中央至周边梯度；CEN比PER重复性差，而象限变异性尤其ST相似或更高。环形分析曾显示中央0–2 mm比相邻2–6 mm重复性差，外环通常恶化。中央全厚度密度RLs仍低，MY为0.6 GSU，KC为0.7–0.8 GSU，而传统估计在健康眼为0.6–0.9 GSU，在轻至中度KC为1.2–1.8 GSU。较宽3-mm CEN定义可能促成低估计，但不能轻易解释为何MY值类似传统健康眼估计而KC值低于传统KC估计，其他处理步骤可能与角膜不规则性交互。ACD表示后角膜表面至虹膜或晶状体的几何距离，不需要参考面拟合或转换为曲率或屈光力。本区域平均值不应等同于传统顶点ACD；但中央RLs为0.02–0.04 mm，与同一25图像模式下基于顶点的汇总ACD所报告0.03 mm RL密切匹配，支持高ACD重复性。区域模式应描述性解释，因为未进行正式组内区域间比较。采集、空间聚合、区域定义、分析方法和KC严重程度差异也限制与已发表估计比较。研究结果与模态特异处理对重复性的影响相容，但不能分离这些效应。

研究结论翻译：总之，尽管不是传统临床输出，插值地图提供了Pentacam测量在最终参数推导前重复性的洞察。未检测到CXL后显著变化，而KC高变异性更大以及与K_max的关联表明地图水平已存在严重程度效应。高ACD和中央高度重复性表明即使在更晚期KC中也能一致检测和重建。高度和密度测定地图较若干传统输出变异性更低，可能部分反映下游处理差异，尽管直接比较有限。这些发现提出，是否推导算法值得进一步评估和优化，尤其在更晚期KC中。