《Advanced Science》：Foundation Model-Enabled Pathology-Informed MRI Model for Preoperative Prediction of Vessels Encapsulating Tumor Clusters in Resectable Hepatocellular Carcinoma: A Multicenter Retrospective Study
编辑推荐：
包裹肿瘤簇血管（VETC）是肝细胞癌（HCC）的一种侵袭性血管表型，通常在术后确定。一种基于基础模型（foundation model）赋能、用于在治疗前磁共振成像（MRI）上实现病理信息引导的VETC预测的框架，命名为PIVOT，在模型开发阶段使用配对的术前
包裹肿瘤簇血管（VETC）是肝细胞癌（HCC）的一种侵袭性血管表型，通常在术后确定。一种基于基础模型（foundation model）赋能、用于在治疗前磁共振成像（MRI）上实现病理信息引导的VETC预测的框架，命名为PIVOT，在模型开发阶段使用配对的术前多参数MRI、术后苏木精-伊红（H&E）全切片图像和CD34免疫组织化学，而推理仅需术前MRI。PIVOT-MRI采用形态学与血管嵌入对齐，PIVOT-Clinical将PIVOT-MRI评分与肿瘤大小和甲胎蛋白（AFP）结合。这项多中心回顾性研究纳入2052例患者，包括训练队列、内部测试队列和四个外部验证队列。PIVOT-MRI在内部测试队列中达到受试者工作特征曲线下面积（AUC）0.887，在外部队列中为0.839–0.861。PIVOT-Clinical将内部测试AUC提高至0.904，且PIVOT-Clinical定义的组别与不同的2年复发风险相关。去除两个组织病理学对齐分支导致最大的消融相关性能下降。探索性放射转录组分析显示，较高的PIVOT-MRI评分与血管生成相关、内皮和增殖转录程序相关。PIVOT能够对可切除肝细胞癌中病理学定义的血管侵袭性进行无创术前评估，同时保留仅需MRI的临床推理路径。
论文发表在《Advanced Science》。肝细胞癌（HCC）仍是全球重大健康负担，治疗分配主要依据肿瘤负荷、肝功能、体能状态及BCLC等分期系统。尽管局部、手术和系统治疗已有进展，根治性切除、消融或移植后复发仍常见，传统分期变量仅能部分解释其异质性。VETC（vessels encapsulating tumor clusters，包裹肿瘤簇血管）是HCC中一种独特血管模式，窦样血管环绕并包裹肿瘤细胞簇，与血行播散、早期复发、无病生存和总生存相关。术前识别VETC有助于复发风险分层和治疗分层。现有CT/MRI定性特征、放射组学和深度学习虽能预测VETC，但定性评估依赖读者且重复性有限；定量模型多使用病理VETC二分类标签监督，未纳入对应组织病理图像级信息；Yu et al.的模型在预测时需病理图像，不能满足非侵袭术前MRI评估需求。基于此，研究人员开发PIVOT（Pathology-Informed VETC prediction On preTreatment MRI），利用配对术后H&E和CD34免疫组化在开发阶段指导MRI表示学习，临床推理仅需术前MRI。PIVOT-MRI为MRI模型，PIVOT-Clinical结合PIVOT-MRI评分和常规术前临床变量。
为开展研究，作者采用多中心回顾性设计，纳入2016年1月至2025年1月五中心2052例HCC患者。EHBH-YP患者随机分为训练队列869例和内部测试队列374例；外部验证为EHBH-AT 377例、SWH 282例、TJH 78例、SGH 72例。使用配对术前多参数MRI（T1WI、T2WI、DWI、AP、PVP、DP）、术后H&E全切片图像和CD34免疫组化。关键技术包括3D nnU-Net自动分割、Prov-GigaPath病理基础模型、Triad-SwinB-SimMIM MRI基础模型、MRI-病理嵌入空间对齐、PIVOT-Clinical逻辑回归、SHAP、激活图及TCGA-LIHC放射转录组探索。
结果部分，2.1 基线特征：通过五中心队列比较和logistic回归，训练队列中VETC阳性297/869（34.2%），内部测试128/374（34.2%）；外部EHBH-AT 115/377（30.5%）、SWH 91/282（32.3%）、TJH 29/78（37.2%）、SGH 26/72（36.1%）。VETC阳性肿瘤更大（中位3.4 vs 2.7 cm，P<0.001），AFP>100 ng/mL更常见（p=0.013）；年龄、性别、肿瘤数目、HBV感染、肝硬化、ALT、AST无显著差异。最大肿瘤直径和AFP>100 ng/mL在多变量中与VETC阳性相关，PIVOT-MRI评分每增加0.1的多变量OR为2.30（95% CI 2.07–2.56；P<0.001）。
2.2 PIVOT-MRI用于术前VETC预测的性能：通过自动分割、诊断性能、校准和决策曲线分析，nnU-Net在内部测试中定位364/374（97.3%），外部95.8%–97.5%，失败者手动回退并保留分析；肝和肿瘤DSC分别0.957和0.873。PIVOT-MRI内部测试AUC 0.887（95% CI 0.847–0.926），准确度0.821，敏感度0.828，特异度0.817；外部AUC 0.839–0.861，敏感度0.793–0.826，特异度0.837–0.853。校准和DCA显示0.10–0.60阈值净获益优于treat-all和treat-none。
2.3 组织病理学对齐对PIVOT-MRI性能的贡献：通过消融和配对/错配分析，去除H&E和CD34对齐使内部AUC从0.887降至0.835，外部均值从0.853降至0.797；去除CD34血管对齐降至0.858/0.819，去除H&E形态对齐降至0.879/0.837；随机错配降至0.846/0.810；替换GigaPath骨干降至0.861/0.822；去除Triad初始化降至0.873/0.832。配对MRI-病理嵌入余弦相似度高于随机错配（MRI-H&E 0.67 vs 0.32；MRI-CD34 0.71 vs 0.34，均P<0.001）。
2.4 PIVOT-Clinical的性能及与其他模型比较：通过多变量临床整合和比较，PIVOT-Clinical内部AUC 0.904（95% CI 0.867–0.941），外部0.851–0.884；较PIVOT-MRI内部显著提高（0.904 vs 0.887；p=0.041），外部均值0.867 vs 0.853。校准Brier 0.137–0.154，ICI 0.062–0.112；DCA多数阈值净获益更高。临床-only模型内部AUC 0.670，外部0.621–0.651。与MRI深度学习比较，PIVOT-MRI内部AUC高于ResNet3D-MRI 0.813、Swin3D-MRI 0.842、Triad-MRI 0.835（均P<0.001）；外部也较高。GigaPath-H&E内部0.916、GigaPath-CD34内部0.973，但使用术后组织图像。
2.5 PIVOT-Clinical对早期复发风险的分层：通过固定训练队列cutoff的Kaplan-Meier和Cox分析，高、低风险组早期无复发生存差异显著。内部测试2年复发率高危38.4% vs 低危18.4%（HR 2.43；95% CI 1.60–3.70；log-rank P<0.001）；外部EHBH-AT 40.0% vs 21.5%（HR 2.40），SWH 55.1% vs 25.3%（HR 2.97），TJH 44.9% vs 22.2%（HR 2.67；p=0.025），SGH 44.0% vs 22.7%（HR 2.60；p=0.037）。
2.6 PIVOT可视化和生物学解释：通过SHAP和激活图，PIVOT-MRI评分对PIVOT-Clinical输出贡献最大，其次最大肿瘤直径和AFP；高评分病例激活多位于瘤内强化异质性、肿瘤边缘和瘤周肝实质，低评分病例激活较弥漫。
2.6.1 放射转录组免疫微环境分析：在TCGA-LIHC匹配MRI和RNA测序的29例探索性分析中，9例高评分、20例低评分；FDR 0.05下496个差异基因。高PIVOT-MRI评分与缺氧-血管生成、增殖、血管内皮、免疫检查点巨噬细胞、M2巨噬细胞签名正相关，与肝代谢、细胞色素P450/异源代谢、胆汁酸代谢、PPAR信号负相关。MCP-counter显示单核细胞谱系高评分组名义更高（中位3.40 vs 2.59；p=0.007），但未达FDR阈值（FDR=0.071）；细胞毒淋巴细胞和NK细胞丰度无显著差异。
2.6.2 基因通路富集分析：通过GO生物过程和KEGG通路富集，高评分肿瘤富集细胞周期相变、有丝分裂细胞周期转换、细胞-基质黏附、TGF-beta反应、细胞外基质组织，以及细胞周期、蛋白聚糖、黏着斑、PI3K-Akt信号；低评分肿瘤相对富集脂肪酸降解、初级胆汁酸生物合成、PPAR信号、细胞色素P450/异源代谢。这些探索性结果与高评分血管生成、内皮和增殖转录活性较高、低评分肝细胞代谢活性较高一致。
讨论总结指出，VETC与血行播散和早期复发相关，但确诊依赖切除组织CD34免疫组化。PIVOT-MRI在四个外部队列AUC 0.839–0.861，PIVOT-Clinical内部0.904、外部0.851–0.884。开发阶段用配对H&E和CD34指导MRI表示学习；临床应用仅需术前MRI、肿瘤大小和AFP。既往定性特征依赖读者，定量模型多使用二分类标签监督且未纳入对应病理图像级信息，Yu et al.应用时仍需组织信息。消融和错配分析支持组织病理对齐和正确患者配对贡献，但H&E和CD34参考模型均用VETC标签微调，因此不能完全区分性能增益来自病理特异信息、额外监督或正则化。PIVOT-Clinical校准可接受且多数中间阈值净获益较高，但尚未前瞻性验证临床效用。自动分割跨中心稳定。高PIVOT-Clinical评分与更高2年复发率一致。SHAP显示最终估计主要影像驱动；激活图应视为可视化工具而非因果或特异性VETC血管结构证据。探索性TCGA-LIHC中高评分与缺氧-血管生成、内皮、增殖程序相关，低评分与肝代谢程序相关，但样本小、bulk RNA测序，仅提供假设生成。限制包括回顾性、可切除人群选择偏移、未调整复发分析、需要前瞻验证、全部机构在中国、需要六个MRI序列、未评估缺失序列、CD34空间采样可能影响病理标签、放射转录组队列小。研究结论部分翻译为：总之，PIVOT利用术后组织病理学信息指导从术前MRI中学习，同时保留用于临床应用的基于MRI的评估路径。其在四个外部队列中的一致性能支持对接受根治性切除患者进行术前VETC评估的进一步临床验证，而观察到的复发关联促使在该背景下对PIVOT-Clinical用于早期复发风险分层进行前瞻性评价。
