通塞颗粒通过重塑LIPA驱动的神经酰胺代谢改善AECOPD气道黏液高分泌

《Journal of Ethnopharmacology》：Tongsai Granules Ameliorate Airway Mucus Hypersecretion in AECOPD by Remodeling LIPA-Driven Ceramide Metabolism

　　● 通塞颗粒（TSG）通过纠正紊乱的脂质代谢抑制AECOPD相关的气道黏液高分泌。● 整合蛋白质组和脂质组学分析鉴定出LIPA/神经酰胺轴为先前未被认识的黏液过度产生调节因子。● 草珊瑚素被鉴定为TSG中抑制MUC5AC表达的主要活性成分。● 确立了LIPA/神经酰胺轴的药理学抑制作为AECOPD的潜在治疗策略。**引言**慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种慢性呼吸系统疾病，构成重大的全球健康负担（Boers等，2025；Christenson等，2022a；GOLD 2026报告）。慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）定义为14天内呼吸症状的急性恶化——通常表现为呼吸困难加重、咳嗽、痰量增多和/或脓性痰——需要额外治疗（Ko等，2016；Kortekaas等，2024）。急性加重通常伴有气道和全身炎症的加剧，最常见的诱发因素为呼吸道感染、空气污染物或其他肺部损伤。这些事件加速肺功能下降，增加住院率，并提高死亡率，从而深刻改变疾病进程（Hillas等，2016）。目前AECOPD的治疗主要依赖短效支气管扩张剂、全身性糖皮质激素，以及必要时使用抗生素；虽然这些干预措施可缓解炎症并加速症状恢复，但反复或长期使用存在包括不良事件和抗菌耐药性在内的风险（Wedzicha和Seemungal，2007）。因此，探索AECOPD的新型治疗策略至关重要。黏液高分泌是AECOPD的关键病理特征（Sethi和Murphy，2008；Wedzicha，2017）。在生理条件下，富含MUC5AC等黏蛋白的黏液层通过捕获并促进吸入颗粒物和微生物的清除，参与黏液-纤毛防御（Ma等，2018）。在AECOPD中，炎症介质驱动杯状细胞化生并上调黏蛋白基因表达（尤其是MUC5AC），导致黏液过度产生，表现为黏液量和黏弹性增加以及黏液-纤毛清除功能受损（Singanayagam等，2022a）。由此产生的痰液积聚和黏液阻塞进一步加重气流受限，有利于病原体持续存在，并持续加重气道炎症和结构性损伤（Diaz等，2023；Singanayagam等，2022b）。脂质代谢失调已成为AECOPD期间气道黏液高分泌的重要调节因素（Tanabe等，2025）。临床和实验证据表明，AECOPD伴随广泛的脂质稳态紊乱，涉及中性脂质、磷脂和鞘脂的异常（Gai等，2021；Gao等，2019；Wang等，2023）。特别是，包括总胆固醇和甘油三酯在内的中性脂质水平降低已被发现与颗粒物（PM）诱导的气道炎症和黏蛋白产生增强相关（Chen等，2025）。此外，半胱氨酰白三烯（CysLTs）等生物活性脂质介质可激活2型炎症并上调上皮黏蛋白基因表达（包括MUC5AC），从而加剧黏液高分泌（Liu等，2025）。溶酶体酸性脂肪酶（LIPA）是细胞内脂质分解代谢中的关键溶酶体水解酶，可水解胆固醇酯和甘油三酯，产生游离胆固醇和脂肪酸，从而调节下游脂质信号网络（Li和Zhang，2019a）。LIPA的功能失调可能改变关键脂质中间体的平衡，导致脂质代谢紊乱，最终促进AECOPD中气道黏液的过度产生。中医药已广泛应用于AECOPD的临床管理中，在缓解呼吸症状、减轻气道炎症和改善患者生活质量方面表现出显著疗效。根据中医理论，痰热壅肺被认为是AECOPD的主要证型之一（Li和Yu，2019；Li等，2017；Wang等，2018）。通塞颗粒（TSG）是针对此证型专门配制的传统中药方剂，由10味中药组成。在该方剂中，蔊菜子和地龙为主药，配伍麻黄、大黄、赤芍、川贝母等药物，以清热化痰、活血化瘀、平喘止咳治疗AECOPD。既往临床研究显示，TSG可减轻气道炎症、延缓肺功能下降，并有效改善AECOPD患者的咳嗽、痰多、喘息等呼吸症状，从而提高健康相关生活质量（J. Li等，2025；Cheng等，2024；Zhang等，2024）。草珊瑚素（BER）被鉴定为TSG中源自草珊瑚的生物活性成分，草珊瑚是一种传统中草药，用于止咳、祛痰和平喘（Gao等，2025；Yan等，2024）。由于痰液过多既是TSG的关键治疗靶标，也是AECOPD的标志性特征，本研究聚焦于TSG对气道黏液高分泌的影响及其潜在机制，并未设计建立特定中医证型的动物模型。基于上述背景，本研究采用互补的体内和体外方法，探讨TSG是否通过调节脂质代谢、可能通过抑制LIPA来抑制气道黏液高分泌，从而减轻AECOPD的病理进程。**章节摘要****动物模型与治疗**6周龄雄性SPF级BALB/c小鼠（19–21 g）购自北京维通利华实验动物技术有限公司（北京，中国）。设施许可证号为SYXK（京）2021-0006，动物合格证号为110011241100112738。*AECOPD模型：* 小鼠建模前适应饲养7天。COPD小鼠模型于第1至第8周通过全身香烟烟雾暴露诱导（3000 ± 500 ppm），每日两次（每次60分钟），两次暴露间隔≥3小时（Li等……）**TSG减轻小鼠AECOPD模型中的气道黏液高分泌**通过慢性香烟烟雾暴露联合气管内肺炎克雷伯菌挑战建立小鼠AECOPD模型，随后口服给予TSG。肺炎克雷伯菌挑战后，AECOPD组相对于烟雾暴露的COPD组表现出急性恶化，表现为潮气量（TV）、每分钟通气量（MV）和EF50进一步降低，同时炎症介质、基质金属蛋白酶、黏蛋白积聚和MUC5AC表达增加（图1）。这些COPD与AECOPD的比较……**讨论**COPD是一种常见的、可预防且可治疗的慢性呼吸系统疾病，其特征为持续的气流受限和气流受限（Christenson等，2022b）。AECOPD代表临床上重要的事件，最常见的触发因素为呼吸道感染，并伴有气道和全身炎症加重、黏液高分泌和氧化应激（Pinto-Plata等，2007）。基于指南的AECOPD管理依赖于短效支气管扩张剂、全身性……**CRediT作者贡献声明****李康晨：** 验证、资金支持获取、正式分析。**张泽宇：** 验证、调查。**程梦梦：** 撰写——初稿、验证、方法学、调查。**杜艳：** 验证、调查。**赵鹏：** 撰写——审阅与编辑、监督、调查、资金支持获取、概念化。**辛南：** 验证、调查。**刘新光：** 验证、调查。**张钦：** 监督、方法学、概念化。**李建生：** 撰写——审阅与……**未引用参考文献**慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）；Li等，2018；Li等，2025。**伦理声明**本研究按照ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南进行。本研究已获河南中医药大学实验动物福利与伦理委员会批准（批准号：IACUC-202311001）。**利益冲突声明**作者声明，不存在任何已知的、可能影响本文所报告工作的竞争财务利益或个人关系。**数据可用性**支持本研究结果的数据可应通讯作者合理请求提供。**伦理声明（动物研究）**所有动物实验程序均已获机构动物护理与使用委员会（IACUC）批准（批准号：IACAC-20231101）。**利益冲突声明（附加）**我们声明，我们与其他人员或组织不存在任何可能不当影响我们工作的财务和个人关系，也不存在任何性质或种类的专业或其他个人利益涉及任何产品、服务和/或公司，这些可能被解释为影响了题为"通塞颗粒通过重塑LIPA驱动的神经酰胺代谢改善AECOPD气道黏液高分泌"的手稿中呈现的立场或审稿。**致谢**本工作获得以下资金支持：国家自然科学基金（82505557）、中国国家博士后创新人才支持计划（BX20250216）、河南省高等学校青年骨干教师培养计划（2023GGJS084）以及河南大学科技创新人才支持计划（24HASTIT073）。感谢河南中医药大学动物中心提供实验设施及曹女士的协助。---程梦梦 | 李康晨 | 张泽宇 | 辛南 | 刘新光 | 杜艳 | 赵鹏 | 张钦 | 李建生