淫羊藿苷对骨质疏松卵巢切除啮齿类动物模型骨骼健康的临床前证据及机制：系统评价与Meta分析

《Journal of Ethnopharmacology》：Preclinical evidence and mechanisms of icariin on bone health in ovariectomized rodent models of osteoporosis: A systematic review and meta-analysis

•更新的荟萃分析纳入26项研究（708只动物），显示淫羊藿苷在去卵巢大鼠/小鼠模型中的疗效。
•淫羊藿苷可改善骨密度、微观结构和生物力学性能，但剂量依赖性证据不足。
•其机制涉及OPG/RANKL、Wnt/β-catenin、PI3K/Akt和Nrf2/HO-1信号通路。
•剂量>100 mg/kg且持续时间≥3个月可能产生更大效应，但未进行正式检验。

引言

骨质疏松症是一种全身性代谢性骨骼疾病，其特征为骨量减少、骨组织微观结构退化和骨脆性增加，从而导致骨折风险升高（Ebeling等，2025）。随着全球人口老龄化，骨质疏松症已成为重要的公共卫生负担，全球约有2亿人受影响（Leslie等，2019；Reginster和Burlet，2006）。绝经后骨质疏松症（PMOP）主要由雌激素缺乏引起，是最常见的类型，占50岁及以上女性骨折的相当大比例（Reid和Bolland，2026）。其潜在病理生理机制涉及骨重建的失衡，即骨吸收超过骨形成，导致骨丢失加速（Marahleh等，2020；Uenaka等，2022）。目前绝经后骨质疏松症的药物治疗包括双膦酸盐、选择性雌激素受体调节剂（SERMs）、地舒单抗、特立帕肽和激素替代疗法（Ji等，2025；Eastell等，2019）。虽然这些药物在降低骨折风险方面显示出疗效，但其长期使用与多种不良反应相关，包括胃肠道不耐受、非典型股骨骨折以及血栓栓塞事件或某些癌症风险增加（MacDonald等，2019；Toro等，2023）。因此，越来越多的研究者关注探索具有多靶点骨保护特性和良好安全性天然植物来源化合物。

淫羊藿（Herba Epimedii），在传统中药中俗称"淫羊藿"，在经典中药专著和官方药典标准中有悠久的以植物学用途为基础的肌腱和骨骼强化的应用记录，历经数百年临床应用，针对骨虚和骨骼疾病（Liu等，2018）。作为从淫羊藿中分离出的主要生物活性黄酮苷，淫羊藿苷因其兼具成骨和抗骨吸收的双重生物活性而受到广泛研究关注（Li等，2026；Bai等，2023）。累积的体内临床前数据显示，淫羊藿苷通过刺激成骨细胞增殖和分化，同时抑制破骨细胞生成和功能，从而缓解去卵巢（OVX）所致骨丢失，并对OPG/RANKL、Wnt/β-catenin和PI3K/Akt等多个核心信号级联产生调节作用（Hu等，2017；Ding等，2024；Aggarwal等，2022）。迄今为止，已有两项荟萃分析总结了淫羊藿苷在去卵巢大鼠模型中的抗骨质疏松疗效。Xu等汇总了7项合格试验的结果，证实淫羊藿苷具有提高骨矿物质密度（BMD）的能力（Xu等，2016）。随后，Liu等将数据集扩展至14项研究，并补充了骨组织形态学指标和循环骨转换生物标志物方面的证据（Liu等，2017）。然而，这两项先前的荟萃分析存在多种显著的方法学和证据局限性，需要进行更新的、更全面的系统综合。首先，其文献检索截止日期分别为2015年2月和2016年12月，遗漏了近十年的新发表临床前证据。其次，两项分析均仅纳入大鼠实验，未整合新兴的去卵巢小鼠研究。第三，其结局评估范围主要集中于BMD，对松质骨微观结构参数、骨生物力学性能和血清代谢标志物的系统评估不足。第四，两项研究均未采用SYRCLE的动物实验偏倚风险评估工具，这可能影响方法学质量评价的可靠性。最后，淫羊藿苷多通路骨保护分子机制的系统梳理在现有综合分析中仍然缺失。

淫羊藿苷与骨骼健康研究的进展反映了从传统经验使用到现代机制研究的逐步转变。淫羊藿在传统中药中已被使用数百年，用于治疗骨弱和相关骨骼疾病。随着植物化学研究的进步，淫羊藿苷被分离鉴定为淫羊藿的主要生物活性黄酮苷之一，使其药理学效果的标准化研究成为可能。早期使用去卵巢啮齿动物模型的研究主要集中在淫羊藿苷是否能防止BMD下降并改善骨代谢的基本生化或组织学指标（Bao等，2005；Nian等，2009；Mok等，2010）。后续研究扩展了评估框架，包括micro-CT衍生的松质骨参数、骨组织形态学、生物力学强度和循环骨转换标志物。近期研究则转向阐明这些表型效应背后的分子机制，包括OPG/RANKL、Wnt/β-catenin、PI3K/Akt和Nrf2/HO-1信号通路的调节，以及涉及自噬、表观遗传调节和铁死亡的新兴机制（Bai等，2023；Ding等，2024；Chen等，2025，2026）。

这一历史进程也反映了结局评估方法的演变。早期研究和综述主要依赖BMD，BMD虽然提供骨量信息，但并不能完全表征松质骨组织、材料属性或骨重塑活性。随后引入的micro-CT技术使BV/TV、Tb.Th、Tb.N和Tb.Sp的定量评估成为可能，而三点弯曲试验则提供了生物力学强度信息。血清骨转换标志物进一步使骨形成和骨吸收变化的评估成为可能。整合这些结构、生物力学、生化和分子结局提供了比单纯依赖BMD更为全面的淫羊藿苷潜在骨保护效应评估。尽管临床前证据日益增多，但淫羊藿苷在绝经后骨质疏松症中的临床转化仍不确定。现有动物研究在物种、年龄、淫羊藿苷剂量和纯度、治疗持续时间、给药途径和结局测量方法等方面差异较大。许多研究对随机化、盲法、药代动力学和系统安全性评估的信息也不足。这些差异使得难以确定所报告效应的可重复性、识别适当的剂量范围或评估观察到的益处能否安全地转化至人体。虽然去卵巢啮齿动物广泛用于建模雌激素缺乏所致骨丢失，但单个实验的结果无法直接外推至临床实践。因此，需要对OVX啮齿动物证据进行正式综合，以量化淫羊藿苷的总体效应、检验研究间异质性、评价方法学局限并识别在临床调查之前必须解决的证据缺口。

据此，本研究提供了一项针对去卵巢啮齿动物模型中淫羊藿苷的更新系统综述和荟萃分析，文献检索扩展至2026年4月。与以往主要局限于大鼠模型并主要关注BMD和选定组织形态学结局的综述不同，本综述同时纳入大鼠和小鼠模型，并评估更广泛的结局，包括股骨和腰椎BMD、micro-CT衍生的松质骨参数、生物力学强度和血清骨转换标志物。我们还应用了SYRCLE偏倚风险评估工具，探讨了根据动物物种、剂量和治疗持续时间的潜在变异，并整合了关于OPG/RANKL、Wnt/β-catenin、PI3K/Akt和Nrf2/HO-1信号通路的证据。本综述并非直接推断临床疗效，而是旨在界定临床前证据的当前强度和局限性，并确定未来转化研究的优先事项。

方法

本研究已在国际前瞻性系统综述登记处（PROSPERO；注册号：CRD420261366889；访问地址：https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/view/CRD420261366889）注册。研究遵循系统综述和荟萃分析优先报告条目（PRISMA，2020声明）（Page等，2021），PRISMA 2020检查表见补充表1。由四名骨科医生、三名

研究筛选

初步检索从PubMed、Embase、Web of Science和Scopus中识别出577篇潜在相关文献。去除297篇重复文献后，280篇文献进入标题和摘要筛选阶段。在此阶段，排除247篇记录：37篇为综述，63篇为非体内研究，61篇无干预组，7篇结局不相关，79篇非目标人群。剩余33篇全文文章接受合格性评估。其中7篇进一步排除：一篇是

讨论

本更新系统综述和荟萃分析纳入26项涉及708只去卵巢啮齿动物的临床前研究，提供了全面证据表明淫羊藿苷在雌激素缺乏所致骨质疏松症中发挥显著的骨保护作用。主要发现如下：（1）淫羊藿苷显著提高了股骨BMD（SMD = 1.91）和腰椎BMD（SMD = 1.21），表明其对附肢骨骼和脊柱骨骼均有有益效果。（2）淫羊藿苷显著改善了松质骨

淫羊藿苷的安全性和毒性

在本荟萃分析纳入的26项研究中，治疗期间未报告任何与淫羊藿苷给药直接相关的不良事件或死亡。然而，纳入研究均未进行系统的毒理学评估，包括对主要器官（如肝、肾、心）的全面组织病理学检查。关于生殖器官安全性，多项研究表明淫羊藿苷治疗并未显著增加

局限性

本荟萃分析存在若干局限性应予承认。

首先，所有纳入研究均在中国开展，这可能引入地理偏差并限制研究结果的推广性。此外，文献检索未包含主要中文生物医学数据库，如CNKI、万方数据、VIP和SinoMed，因为这些数据库未在原始检索方案中指定。其遗漏可能导致相关文献检索不完整

结论

本更新系统综述和荟萃分析纳入26项临床前研究，表明淫羊藿苷有效改善啮齿动物去卵巢所致骨丢失。淫羊藿苷增加股骨和腰椎部位的骨矿物质密度，改善松质骨微观结构（BV/TV、Tb.Th、Tb.N增加；Tb.Sp减少），增强骨生物力学强度，并有良好地调节血清骨转换标志物。这些效应可能通过涉及多条通路的机制介导，包括

CRediT作者贡献声明

王兴飞：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿，可视化，验证，监督，软件，方法学，调查研究，正式分析，数据管理，概念化。周雷伟：可视化，验证，软件，方法学，正式分析，数据管理。史腾博：监督，软件，方法学。孟祥熙：项目管理，调查研究，正式分析。李晨阳：监督，软件，方法学。刘晓雅：撰写——审阅与编辑，

参与同意

不适用。

临床试验编号

不适用。

伦理批准

本研究不涉及新患者数据收集或实验，因此无需伦理批准。

资助

本工作得到河南省中医药顶尖人才培育专项（项目编号：2022ZYBJ22）、河南省医学科技研究项目联合建设项目（项目编号：LHGJ20220251）和河南省中医药科研专项（项目编号：2025ZY1021）的资助。

利益冲突声明

王兴飞、周雷伟、史腾博、孟祥熙、李晨阳、刘晓雅、郭超伟、刘有文、陈越和唐彦峰声明他们不存在利益冲突。

致谢

不适用。

王兴飞 | 周雷伟 | 史腾博 | 孟祥熙 | 李晨阳 | 刘晓雅 | 郭超伟 | 刘有文 | 陈越 | 唐彦峰