中药活性成分及其相关复方改善男性生殖损伤的多靶点机制与临床转化研究进展

《Journal of Ethnopharmacology》：The ameliorative effect of active ingredients of traditional Chinese medicine on male reproductive injury: A review

•男性生殖损伤（male reproductive injury）由环境暴露（environmental exposures）和药物副作用（drug side effects）引起。
•代谢综合征（Metabolic Syndrome, MetS）和不健康生活习惯（unhealthy lifestyle habits）亦可导致男性生殖损伤。
•中药（Traditional Chinese Medicines, TCM）活性成分及相关复方（related formulas）可改善男性生殖损伤。
•中药改善男性生殖损伤的机制仍不够清晰。
•尚需临床研究（clinical studies）验证中药如何改善男性生殖功能。

研究背景与意义：不育被定义为规律未避孕性生活12个月以上仍未能妊娠。WHO估计全球约17.5%成人、约每六人中一人受不育影响，其中半数可归因于男性生殖功能障碍；中国承担约20%的全球男性不育负担。男性生殖系统包括性腺和生殖道，主要功能为产生和排出精子并维持激素稳定。男性生殖损伤可由环境暴露、医学原因、代谢功能障碍和不健康生活方式引起。现有防治主要依赖体外受精等辅助生殖技术，WHO将不育视为公平问题和“医疗贫困陷阱”。TCM使用数千年，在代谢紊乱等疾病防治中受到关注，并具有抗氧化、抗炎、降糖降脂等作用。已有大量动物研究提示TCM可改善男性生殖功能，但尚缺乏系统综述总结男性生殖损伤病因及相关治疗。因此，研究人员结合TCM民族药理传统与当代分子和临床研究方法，系统总结导致男性生殖损伤的主要因素及TCM缓解机制，重点分析多靶点信号通路，并评估其临床应用潜力。

关键技术方法：研究人员开展系统综述，检索2015—2025年Web of Science、ScienceDirect、PubMed等数据库中文章，检索词涵盖中药、活性成分、复方、单体及男性生殖损伤、精子发生、精子质量、精子计数和不育等。纳入标准包括TCM活性成分或复方、体内实验（动物或人）、多种原因诱导的男性生殖损伤模型、非灰色文献或综述、英文文章。检索结果导入Rayyan平台去重和筛选，两名研究者独立阅读标题和摘要，分歧通过共识解决，再按预设标准评估全文。最终纳入55篇，其中38篇涉及TCM活性成分，17篇涉及TCM复方。无特定临床样本队列来源。

研究结果：
3. 男性生殖损伤的主要原因：男性不育影响约4850万对夫妇，主要特征为精液质量差；精子浓度、精子计数、前向运动率和精子活力在全球下降，原因包括环境暴露、药物副作用、MetS和不健康生活方式。
3.1. 环境暴露对男性生殖健康的影响：3.1.1. 空气污染：PM、CO、O₃、SO₂、NO₂可损害男性生殖功能。Cai et al.收集中国6个人类精子库33 234名供者的78 952份精液样本，发现SO₂暴露与精子浓度、总精子数、正常形态率和总活力率降低相关，CO与精子活力降低相关，NO₂和O₃与精子浓度降低相关；Yang et al.分析1991份精液样本也发现CO与精液质量相关；洛杉矶5134份精液样本显示O₃与精子浓度负相关。机制涉及SO₂氧化为SO₄^2?、NO和NO₂氧化为NO₃^?，引起线粒体功能障碍、ROS、脂质过氧化、DNA碎片和Leydig细胞内分泌障碍。3.1.2. 重金属污染：Hg、As、Cd、Cu和Cr是主要污染物。Hg与精子尾部畸形相关；As干扰糖酵解和TCA循环并损伤附睾微环境；高剂量CuSO₄处理大鼠90天出现Cu²⁺过载、高血压、睾丸氧化应激和类固醇生成抑制；Cd引起睾丸萎缩、生精上皮退化、生精小管直径减小和BTB破坏；六价Cr影响精子活力。
3.2. 药物使用对男性生殖健康的不良影响：CTX、busulfan、Tripterygium wilfordii Hook. f的triptolide和tripterygium glycoside，以及抗结核药等可致精子质量下降、睾丸结构病变和生精细胞凋亡异常。CTX可升高GSH、MDA和ROS并触发凋亡，导致生精障碍或无精子症。
3.3. MetS对男性生殖健康的影响：肥胖和高血糖是男性生殖功能损害的重要驱动因素。NLRP3炎症小体通过调节IL-1β和IL-18启动炎症级联，损害精子发生并抑制睾酮合成；高血糖经AGEs/RAGE/p38 MAPK通路诱导凋亡和睾丸损伤。台湾7941名健康男性的队列研究显示体脂增加与精子浓度和正常形态负相关；2018—2021年4513名精子供者横断面研究显示中心性肥胖与精液量、总精子数、总活动精子数等降低相关。吸烟、饮酒、久坐、慢性束缚应激和抑郁也可降低精子质量。
4. TCM改善男性生殖损伤：4.1. 男性生殖损伤的常规治疗与评估参数：4.1.1. 常规治疗包括激素治疗、抗氧化补充、抗炎治疗、胰岛素增敏剂和手术矫正，但长期睾酮补充抑制HPG轴，抗氧化剂BTB通透性低且过量可破坏氧化还原稳态，抗炎药仅缓解系统炎症，胰岛素增敏剂疗效有限，手术不能修复生精细胞和分子通路损伤。4.1.2. 评估参数包括体外细胞实验、体内动物实验、计算机预测和人类临床试验，并贯穿毒性评估，以评价疗效和生物安全性。
4.2. TCM治疗男性生殖损伤的传统使用：近两千年来，富含黄酮、多酚和萜类的药用植物被用于治疗和修复男性生殖系统损伤。TCM将男性生殖损伤分为肾虚、肝郁血瘀、湿热毒蕴、脾虚气虚等证型；现代男科学则分为少弱精子症、睾丸组织损伤、性腺功能障碍及理化药物因素诱导的生精损伤。
4.3. TCM活性成分改善男性生殖损伤的研究进展：4.3.1. 活性成分改善环境暴露所致男性生殖损伤：黄酮、多酚和萜类等成分通过提高SOD、GPx，降低MDA和ROS，调节StAR、CYP11A1、CYP17A1、3β-HSD、17β-HSD，恢复睾酮分泌和精子发生。ellagic acid和curcumin可调节ER-α/β和HSF1；Ginkgo biloba extract经SKP2/Beclin1和BTB相关蛋白发挥作用；Rosa roxburghii juice经PI3K/AKT降低IL-1β、TNF-α、γ-H2AX和DFI；quercetin调节StAR、CYP11A1、17β-HSD、CYP19A1和PIWIL1/2。4.3.2. 活性成分改善药物副作用所致男性生殖损伤：CTX模型中，hyperoside上调PRKACB、StAR、CYP17A1及Spata2、Rad21、Atm、Dmc1、Gm773；Astragaloside IV和rare ginsenosides抑制Caspase-3并上调Scp3、Rec8；Polygonatum polysaccharide和Zn-curcumin激活Nrf2，提高SOD、GPx并降低MDA。BUS模型中，Puerarin抑制p38、ERK1/2、JNK并修复Occludin、Claudin1。Tripterygium模型中，Semen Cuscutae-Fructus Lycii经Nrf2/HO-1调节HO-1、GPx4、ACSL4、PTGS2；hyperoside激活Keap1-Nrf2和SIRT1-PGC1α；asperosaponin VI上调Ki67、PCNA并抑制caspase-3/9。4.3.3. 活性成分改善MetS所致男性生殖损伤：Rehmannia glutinosa和Cornus officinalis调节丁酸产生菌和GLP-1/GLP-1R，降低IL-6、TNF-α；icariin调节Akkermansia、F/B比和7-ketocholesterol；catalpol增加Bifidobacterium和Lactobacillus；Cornus officinalis iridoid glycoside阻断AGEs/RAGE/p38 MAPK；salidroside上调Occludin、Claudin-1；chlorogenic acid抑制线粒体ROS、NLRP3和cGAS/STING；aucubin上调Occludin、Claudin-5、E-cadherin；vitexin调节HPG轴和LH、FSH、睾酮；lotus root polysaccharide iron激活PPARγ及StAR、CYP11A1、17β-HSD；apigenin抑制内质网应激GRP78、CHOP、Caspase-12；genipin下调miR-132并恢复SIRT1。
4.4. TCM复方改善男性生殖损伤的研究进展：4.4.1. 抗氧化与抑制铁死亡：Guilu-Erxian-Glue激活Keap1/Nrf2/GPX4，quercetin促HIF-1α泛素化降解；Wuzi Yanzong Pill修复精子线粒体；Guhan Yangshengjing激活Nrf2/HO-1，升高SOD、GSH、GPX4、xCT，降低ROS、MDA和Fe²⁺；Liuwei Dihuang Pill减少顺铂所致精子畸形。4.4.2. 调节细胞凋亡与生精上皮修复：Wuzi Yanzong Pill调节Bax/Bcl-2及渗透压和能量代谢；Huangqi-Guizhi-Wuwutang修复CTX损伤的生精上皮。4.4.3. 调节激素轴与类固醇合成：Cistanche Total Glycosides Capsules调节附睾上皮分化和精子表面蛋白并平衡HPG轴；Zhulin Yanzong Formula经HSL/StAR促进睾酮合成。4.4.4. 改善睾丸微循环、血管生成和组织屏障功能：Yangjing Capsule经PLCγ1/AKT/eNOS增加NO和精子活力，并经VEGFA/eNOS促进睾丸血管生成。4.4.5. 调节糖脂代谢与改善胰岛素抵抗：Hua-Tan-Sheng-Jing Decoction上调PI3K-AKT、下调MAPK，改善胰岛素抵抗和血脂并恢复生精细胞功能。
4.5. 基于纳米递送系统的睾丸靶向：SchA负载CAT并包覆TM4细胞膜蛋白形成约170 nm纳米粒，可靶向Sertoli细胞并穿过BTB；sericin ICA-SNPs靶向精原细胞；ICA-loaded CS/PVP K30微针贴片经Keap1/Nrf2/HO-1改善DEHP所致损伤。
4.6. 基于益生菌-TCM相互作用的肠道-睾丸轴调控策略：不育男性精液微生物α多样性增加，Aerococcus升高、直肠Anaerococcus降低，Prevotella与精子浓度负相关，Pseudomonas与总活动精子数正相关；SCFAs和丁酸调节紧密连接，CLDN11下调可直接诱导生精障碍；Lycium barbarum与Lactobacillus acidophilus联用增强抗结核药所致男性生殖损伤的保护作用，且部分通过非肠道菌群依赖途径实现。
5. 局限与未来展望：现有临床证据不足，多为体外和动物研究，缺少高质量大样本多中心临床试验和标准化安全性评价；机制研究较浅，尚未充分阐明Sertoli细胞、Leydig细胞功能改变及肠道菌群、代谢和炎症网络串扰；复方多成分协同不清，需建立原料筛选、提取、纯化和成分鉴定标准；需纳米粒、囊泡和微针等递送技术提高溶解性、药代动力学和睾丸靶向性；还需长期安全评估，包括载体生物安全、精子表观遗传变化、跨代发育风险、慢性生殖毒性和联合用药安全。
6. 结论翻译：男性生殖损伤是全球不育的主要贡献因素，是一种复杂病理状态，有效且可负担的治疗选择有限。本综述综合广泛研究证据，确认TCM活性成分及其复方提供了有前景的多靶点治疗策略，因其可同时调节氧化应激、炎症、凋亡和内分泌紊乱等核心病理级联。无论由环境毒素、药物副作用还是代谢紊乱诱导，icariin、hyperoside、quercetin等TCM成分，以及Guilu Erxian Glue、Wuzi Yanzong Pill等经典复方，均表现出恢复正常精子发生所需生理微环境的能力，其作用机制超出简单缓解症状，可从根本上修复睾丸结构和功能。相应地，在大规模临床推广前，仍迫切需要系统临床前毒性检测和严格安全性评估，包括生殖毒性检测、器官生物安全评价和长期不良反应监测。尽管存在上述局限，TCM在生殖保护中仍具独特优势和广阔应用前景。其药食同源和低毒性固有特点使其适合长期辅助干预和生殖健康维护。未来结合现代机制探索和创新递送技术的研究将有助于加强TCM应用的理论和临床基础。进一步严格的临床前验证和大规模临床试验对巩固TCM转化价值至关重要，从而改善全球男性生殖健康并减轻当前不育负担。