成人Fontan患者心脏移植：Fontan相关肝病（FALD）超越传统预测因素的新见解

《The Journal of Heart and Lung Transplantation》：Heart Transplantation in Adult Fontan Patients: New Insights from Fontan-Associated Liver Disease Beyond Traditional Predictors

　　

背景
Fontan患者因复杂解剖、多次既往胸部切口以及普遍存在的Fontan相关肝病（FALD）而被视为心脏移植（HT）高风险人群。然而，FALD和其他术前因素对移植结局的影响仍不确定。
目的
研究人员旨在识别成人Fontan循环患者接受孤立HT后90天死亡相关因素，尤其关注肝脏相关参数与移植后结局的关系。
方法
研究人员开展了所有接受孤立HT的成人Fontan患者的回顾性队列研究。使用适当的单因素分析和惩罚多变量logistic回归评估与90天死亡相关的因素。采用受试者工作特征（ROC）分析推导肝脏大小截断值，并比较所选变量的判别性能。还对接受联合心肝移植（CHLT）的成人Fontan患者进行描述性分析，以作情境比较。
结果
37例患者（平均年龄30岁）接受孤立HT；19%（n=8）在90天内死亡。与90天死亡增加相关的因素为>4次既往胸部切口、围术期大出血和小肝体积[总肝体积（TLV）≤1366 mL、体表面积指数化总肝体积（TLV_i）<786 mL/m²和肝横径（LTD）<21 cm]。多发胸部静脉-静脉侧支、>4次既往胸部切口和小肝与出血及随后致死性并发症强相关，包括脓毒症、移植物功能障碍和肠缺血。
研究期间，另有5例患者接受CHLT。全部经活检证实存在晚期肝病，伴有临床显著门静脉高压或肝细胞癌（HCC）特征。1例在90天内死亡，发生于延长心肺转流（CPB）、大出血、移植物功能障碍和脓毒症后，最终多器官衰竭。
结论
在接受孤立HT的Fontan患者中，>4次既往胸部切口、大出血和小肝体积与90天死亡增加相关。客观肝脏指标（TLV≤1366 mL、TLV_i<786 mL/m²、LTD<21 cm）可能为考虑孤立HT的Fontan患者提供辅助风险分层；然而，这些指标及提出的阈值仍属探索性，需要外部验证。CHLT是一种可行选择，尽管非肝脏相关移植风险因素可能同样影响结局。在经验丰富、高容量的先天性移植中心进行详细肝脏评估和管理，对优化这一复杂人群的结局十分重要。

**研究背景与问题**
在成人先天性心脏病中，Fontan循环患者相比一般人群死亡比最高。Fontan循环失败时，心脏移植（HT）仍是确定性治疗，但复杂解剖、多次既往胸部切口和多器官功能障碍，尤其肝病，均增加移植风险。识别结局预测因素关键，但小样本、异质性及国际列表实践差异使这一任务困难。Fontan相关肝病（FALD）普遍存在，但其对HT结局的影响定义不清。非先天性人群肝硬化是HT风险因素，而FALD中肝硬化定义及移植意义在各中心不一致，导致孤立HT与联合心肝移植（CHLT）选择不确定。Fontan失败人群增长和供体稀缺，使优化器官分配尤为重要。研究人员基于12年经验，旨在识别成人Fontan循环孤立HT后90天死亡预测因素，尤其关注肝脏相关因素，并描述同期CHLT患者作情境比较。

**研究设计与主要结论**
该研究为单中心回顾性队列研究，纳入Freeman Hospital 2011年5月至2023年10月所有成人（≥18岁）Fontan循环接受孤立HT和CHLT患者，排除Kawashima手术且肝静脉引流仍连接心房者。主要结局为移植后90天死亡。37例接受孤立HT，平均年龄30岁，19%（n=8）90天内死亡。>4次既往胸部切口、大出血和小肝体积与90天死亡增加相关。客观肝脏指标TLV≤1366 mL、TLV_i<786 mL/m²、LTD<21 cm可能辅助风险分层，但属探索性并需外部验证。CHLT可行，但非肝脏相关移植风险因素也可能影响结局。经验丰富、高容量先天性移植中心及详细肝脏评估管理对优化结局重要。

**关键技术方法**
研究基于电子健康记录回顾，收集人口学、临床、检查、手术、结局和供体数据。超声心动图由两名心脏科医师盲审，分歧由第三名审查。CT用Vue PACS和Carestream PACS分析。全部患者移植前接受右心和左心心导管，记录肺动脉压、单心室舒张末期压、肝静脉压和肝静脉楔压。大出血按成人心脏手术围术期出血通用定义。肝纤维化用METAVIR和充血性肝纤维化评分（CHFS），门静脉高压临床标志用VAST评分（静脉曲张、腹水、脾肿大和血小板减少），肝功能障碍生化用终末期肝病模型-XI（MELD-XI）。统计用SPSS和Stata，包括Shapiro-Wilk检验、单因素分析、惩罚logistic LASSO、扩展贝叶斯信息准则（EBIC）、ROC、Youden指数和DeLong检验。样本队列来源为Freeman Hospital 2011—2023年成人Fontan患者。

**研究结果**
**孤立心脏移植**
**研究人群**：37例Fontan患者，平均年龄30（18-54）岁。49%为心外管道，65%为左优势心室。64%有2或3次既往胸部切口。中位Fontan至移植时间21（15-26）年。46%有严重单心室功能不全，19%严重房室瓣反流，5%严重主动脉瓣反流。Fontan压力≥15 mmHg者56%，全部跨肺梯度<7 mmHg。主动脉-肺动脉侧支中56%接受栓塞，多发静脉-静脉侧支者均未栓塞。移植列表主要指征为运动能力差64%、房性心律失常14%、反复液体超负荷8%、蛋白丢失性肠病11%。移植时49%依赖正性肌力药，无机械循环支持桥接。
**肝脏特征**：所有患者合成功能保留。35%胆红素升高，4例>50 μmol/L，最大91 μmol/L。22%血小板减少，最低54 x10⁹/L。平均MELD-XI 12（9-21）。经肝梯度均低，最大2 mmHg，腹水30%。除1例外均有慢性肝病影像。10例肝活检：6例CHFS 3、METAVIR 3，2例CHFS 3、METAVIR 2，2例CHFS 4、METAVIR 4。CT显示96%门静脉高压，65%轻度、30%中度。VAST可计算28例：3分14%（n=4），2分43%（n=12），1分21%（n=6），0分21%（n=6），无4分。
**移植**：86.5%接受男性供体，13.5%女性供体。脑死亡后捐献（DBD）占95%，仅2例循环死亡后捐献（DCD）。器官护理系统（OCS）用于3例。中位心肺转流（CPB）时间250分钟（IQR 191-285）。
**结局**：19%（n=8）90天内死亡。30天、90天和1年生存分别为87%、81%、77%。研究最后5年90天生存93%，16例中1例死亡。
**与主要结局相关的因素**：单因素与90天死亡相关者为>4次既往胸部切口（p=0.001；67% vs 9.7%）、TLV（p=0.028）、TLV_i（p=0.006）、LTD（p=0.007）、大出血（p<0.001；70%死亡）、延迟胸骨闭合（p=0.049）、因出血开胸探查（p<0.001；80%死亡）、术后体外膜肺氧合（ECMO，p=0.029；44% vs 12%）、脓毒症（p=0.012）和肠缺血（p<0.001；无存活）。
**大出血**：19%（n=7）发生大出血，5例开胸探查。与大出血相关者为>4次既往胸部切口（p=0.034）、多发胸部静脉-静脉侧支（p=0.014）、LTD（p=0.007）、TLV（p=0.028）。大出血与长CPB无相关。
**术后体外膜肺氧合（ECMO）**：24%（n=9）使用ECMO，8/9在手术室因停CPB失败启用，1例ICU第4天启用。除1例外均因移植物功能障碍。1例移植物功能保留者因早期心脏骤停，背景为完全性肺静脉异位连接（TAPVC）肺静脉梗阻并肠缺血。经食管超声心动图（TOE）发现术后移植物功能障碍32%（n=11），其中73%需ECMO（p<0.001）。CPB时长与移植物功能障碍相关（p=0.043）。ROC确定CPB>272分钟预测移植物功能障碍（AUC 0.715，敏感64%，特异84%），定义为长CPB。>4次既往胸部切口是唯一与长CPB相关因素（p=0.035）。
**脓毒症**：14%（n=5）发生脓毒症。与大出血（p=0.037；43% vs 7%）和延迟胸骨闭合（p=0.042；40% vs 5%）相关。
**肠缺血**：14%（n=5）发生肠缺血。与大出血（p=0.012；43% vs 7%）、>4次既往胸部切口（p=0.004；50% vs 7%）以及小肝LTD（p=0.034）、TLV（p=0.033）相关。2例围术期卒中均死亡，但卒中非主要死因。ROC确定LTD<21 cm（AUC 0.857，敏感91%，特异80%）、TLV≤1366 mL（AUC 0.876，敏感100%，特异80%）、TLV_i<786 mL/m²（AUC 0.857，敏感80%，特异100%）为90天死亡增加相关截断值。TLV判别性能优于胆红素（AUC 0.429，p=0.015）和VAST（AUC 0.400，p=0.030），与MELD-XI（AUC 0.607，p=0.204）或血小板（AUC 0.586，p=0.243）无显著差异。LASSO EBIC模型保留三个预测因素：既往胸部切口次数、肝体积、大出血（λ=0.0676），惩罚系数分别为3.17、每减少100 mL肝体积0.97、大出血4.78；分析含26例完整数据。
**联合心肝移植**：5例，平均年龄40（24-50）岁，2例男性。平均BMI 24 kg/m²，Fontan至移植平均28（16-41）年。4例心房-肺动脉连接，1例心外管道。全部左优势心室，3例三尖瓣闭锁。2例严重心室功能不全。平均Fontan压力18 mmHg，静息氧饱和度≥90%。1例5次既往胸部切口，1例1次，3例2次。肝功能障碍标志物可变：最大胆红素35 μmol/L，平均24 μmol/L，转氨酶和白蛋白均正常。2例血小板减少，最低78 x10⁹/L；2例肾功能受损，峰值肌酐278 μmol/L。MELD-XI 9-23，平均14。TLV 1155-1805 mL，仅1例低于1366 mL；LTD 20-25 cm，仅1例低于21 cm且TLV最低。VAST评分4分1例，2分和1分各1例，0分2例。2例经肝梯度6 mmHg，其余1-2 mmHg。3例术前腹水，全部有门静脉高压影像，4例脾肿大。组织学全部晚期纤维化或肝硬化；4例肝硬化（CHFS 4，METAVIR F3-F4），1例HCC有晚期纤维化（CHFS 3，METAVIR F3）。3例术前正性肌力药，无机械循环支持桥接。全部DBD供体。中位CPB 500分钟（IQR 297-845），心脏植入后仍在CPB下肝移植。术后2例ECMO，全部需持续静脉-静脉血液滤过（CVVH）。延迟胸骨闭合3例。1例原发性心脏移植物功能障碍伴大出血和脓毒症；1例原发性肝移植物无功能继发于肝动脉灌注不足和胆汁淤积，需超紧急肝再移植。90天内1例死亡：5次既往胸部切口、多发静脉-静脉侧支、CPB 852分钟、大出血、术后ECMO、脓毒症、多器官衰竭。另1例移植后8.5年感染死亡。其余3例存活，包括肝再移植者。

**讨论总结**
该研究识别>4次既往胸部切口、多发胸部静脉-静脉侧支和小肝体积与90天死亡相关；三者导致大出血及致命并发症脓毒症和肠缺血。四分之三大出血患者延迟胸骨闭合，后者是脓毒症显著危险因素。研究首次证明TLV≤1366 mL、TLV_i<786 mL/m²、LTD<21 cm可能与HT后90天死亡相关。肝硬化进展时肝体积通常下降；小肝体积与急性肝衰竭死亡和肝移植需求增加相关，也用于肝切除功能储备和肝硬化生存预测。生物学上，肝体积反映功能性肝细胞质量；进行性肝病中肝细胞丢失、纤维组织替代、肝血管网扭曲、灌注受损和肝细胞功能下降。功能性肝实质丢失减少凝血因子合成，增加出血风险，并导致免疫失调和细菌感染易感。肝储备下降还可能通过肠系膜灌注减少、肠系膜静脉淤血、全身血管扩张和门静脉高压导致肠缺血。但小肝体积是否反映FALD肝储备尚不确定且未验证，机制应视为假说生成。小肝体积也可能是晚期Fontan疾病和多系统受累标志。成人Fontan队列过早死亡常见，循环衰竭最常见。缺乏特定移植转诊标准及Fontan高风险认知导致部分患者未获HT。风险由团队经验、患者选择和等待期管理决定；近十年高容量成人先天性心脏病移植中心1年生存80-90%。识别风险因素有助于选择、优化和手术规划，但单中心样本小，多中心不能解释经验差异；肝特征与HT研究少，CHLT指征无证据，实践差异大。所有成人Fontan患者均有FALD，肝硬化诊断标准未定义。Fontan门静脉高压及特征常因全身静脉高压传递至门静脉系统，而非阻塞性肝纤维化，经肝梯度通常低。FALD纤维化异质、斑片状、包膜下为主；尽管桥接纤维化和结节扭曲，常保留中央-门静脉关系，肝灌注足够，肝功能保留。至少70%评估HT的Fontan患者肝活检为3或4期纤维化，该队列亚组亦如此。该队列期间，CHLT考虑用于HCC或组织学确诊肝硬化，伴临床显著门静脉高压或经肝梯度>5 mmHg及额外肝功能障碍。目前孤立HT可考虑用于肝体积保留、经肝梯度<5 mmHg、门静脉高压不严重者，即使胆红素中度升高但优化后下降、近期正常胆红素、无显著血小板减少且肝合成功能保留；该策略反映机构经验，未前瞻验证。胸骨切开或开胸次数作为单独变量与HT后死亡增加有非显著关联，但总胸部切口>4次显著增加90天死亡风险，死亡与大出血后果或移植物功能障碍相关。>4次需广泛粘连松解，CPB更长。及时ECMO支持可帮助移植物恢复。成人先天性心脏病（ACHD）参与移植后管理，术后ECMO时机和管理由ACHD、移植和重症监护室（ITU）团队共同决定。主动脉-肺动脉侧支是围术期出血因素，多发静脉-静脉侧支与出血和90天生存降低相关；目前常规栓塞主动脉-肺动脉侧支，并考虑选择性栓塞静脉-静脉侧支。术后肾支持患者死亡趋势高但无统计显著。CHLT死亡1例共享非肝脏风险。未发现单心室功能、异位、氧饱和度、下肢静脉曲张或起搏器与移植后生存相关；排除Kawashima可能限制异位评估。高容量儿童和成人先天性心脏病联合移植项目经验可能缓解复杂解剖和临床状态风险。局限性包括回顾性设计、小样本、惩罚回归仍可能过拟合，关联应视为探索性并需独立验证；高容量中心结果在低容量中心可能不同；生存改善多因素；外推受种族、转诊时机、列表阈值和中心实践影响；英国CHLT供体可用性挑战和倾向孤立HT可能影响选择。

**结论翻译**
在成人Fontan患者接受HT中，>4次既往胸部切口、多发胸部静脉-静脉侧支和小肝体积（TLV≤1366 mL、TLV_i<786 mL/m²、LTD<21 cm）与90天死亡增加相关。这些特征可能识别围术期风险增加患者，包括延长CPB和大出血，其与移植物功能障碍、肠缺血和脓毒症相关。鉴于研究队列小和死亡数有限，TLV、TLV_i和LTD应视为探索性指标而非已验证选择标准。所提出阈值需外部验证，可能无法推广至研究队列之外。低容量中心结局和风险因素可能不同。CHLT是可行选择；然而非肝脏相关移植风险因素也可能影响CHLT后结局。这些发现强调细致移植前评估和风险分层的重要性。经验丰富、高容量先天性移植中心可能处理Fontan患者解剖和生理挑战，实现日益成功的结局。