《Journal of Infection and Public Health》：HIV resistance in patients with virological failure to single tablet regimen: roles of second generation integrase strand transfer inhibitors (INSTIs)
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背景：目前关于HIV耐药性流行率的临床数据有限，尤其是在将单一片剂方案（single tablet regimen, STR）作为一线治疗全面推行的地区，整合酶链转移抑制剂（integrase strand transfer inhibitor, INSTI）
背景：目前关于HIV耐药性流行率的临床数据有限，尤其是在将单一片剂方案（single tablet regimen, STR）作为一线治疗全面推行的地区，整合酶链转移抑制剂（integrase strand transfer inhibitor, INSTI）治疗失败患者的耐药情况更为匮乏。方法：这项多中心回顾性研究于2015年至2023年在中国台湾开展。临床样本来自全岛范围内STR治疗失败并在本参考实验室申请基因型耐药检测的患者。病毒学失败定义为血浆病毒载量≥1000拷贝/毫升。采用逻辑回归分析识别与INSTI失败相关的因素。结果：共纳入216例STR治疗失败患者，其中99例为INSTI-based STR失败。其中26例为接受INSTI-based STR初治失败，73例为转换至INSTI-based STR后出现病毒学失败。针对主要结局的多变量逻辑回归分析显示，INSTI-based STR失败的HIV感染者（people living with HIV, PLHIV）与既往暴露于第一代INSTI（调整后比值比[adjusted odds ratio, aOR] 9.470，95%置信区间[confidence interval, CI]：3.880–23.115，p<0.001）、非男男性行为者（men who have sex with men, MSM）传播途径（aOR 0.252，95% CI：0.098–0.649，p=0.004）以及基因型耐药检测前当前方案使用超过12个月（aOR 2.015，95% CI：1.067–3.805，p=0.031）独立相关。次要结局方面，在接受检测的PLHIV中，24.4%（19/78）在失败时存在INSTI耐药。多变量分析显示，与BIC/TAF/FTC失败者相比，艾维雷韦/考比司他/替诺福韦艾拉酚胺/恩曲他滨（EVG/COBI/TAF/FTC）失败者发生INSTI耐药的可能性显著更高（aOR 22.75，95% CI 2.114–244.868，p=0.01）。结论：中国台湾地区INSTI-based STR的病毒学失败主要由既往第一代INSTI暴露所驱动。在初治患者中，接受多替拉韦（dolutegravir, DTG）或比克替拉韦（bictegravir, BIC）based STR失败者均未出现INSTI耐药，但在第一代INSTI（如EVG/COBI/TAF/FTC）失败者中，INSTI耐药非常普遍。
**研究背景与意义**
自2016年6月起，中国台湾地区将单一片剂方案（single tablet regimen, STR）全面纳入一线抗反转录病毒治疗（antiretroviral therapy, ART）报销体系。截至2025年1月，台湾地区累计报告约4.7万名HIV感染者（people living with HIV, PLHIV），其中约95%使用STR，约85%使用基于整合酶链转移抑制剂（integrase strand transfer inhibitor, INSTI）的STR。STR的应用显著改善了用药依从性和生活质量，降低了病毒学失败和耐药风险。然而，依从性支持的可及性、基因型耐药检测报销受限、HIV护理专家稀缺等挑战仍然存在，可能促使耐药HIV-1变异株的出现。目前关于STR治疗失败患者HIV耐药特征的数据十分有限，尤其在第二代INSTI-based STR作为一线治疗全面实施地区。为此，研究人员开展了本研究，以系统分析STR病毒学失败患者中的HIV耐药相关突变（drug resistance-associated mutations, DRMs），并重点评估INSTI-based STR失败的危险因素及INSTI耐药流行率。
**研究内容概述**
该研究为2015至2023年间开展的回顾性研究，共纳入216例STR治疗失败患者（定义为接受STR治疗时血浆病毒载量≥1000拷贝/mL），其中99例为INSTI-based STR失败（初治26例、经治转换73例），116例为非核苷类反转录酶抑制剂（non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NNRTI）-based STR失败，1例为蛋白酶抑制剂（protease inhibitor, PI）-based STR失败。主要结局为INSTI-based STR失败的患病率及临床危险因素；次要结局包括INSTI耐药突变流行率、pol区突变与耐药流行率，以及EVG/COBI/TAF/FTC失败的相关因素。
**关键技术方法**
研究人员开展了一项多中心回顾性观察研究，样本来源于台湾南部一家大型医学中心（负责约高雄市20%PLHIV、全台约5%PLHIV的照护）的参考实验室，并接收全岛医院送检的血浆样本。基因型耐药检测针对pol基因的蛋白酶/反转录酶（PR/RT）区和整合酶编码区，采用商业试剂盒ViroSeq HIV-1 Genotyping System v2.8或in-house聚合酶链反应结合Sanger测序。耐药相关突变定义基于2025年国际抗病毒学会（International Antiviral Society, IAS）-USA突变列表；耐药程度与病毒亚型采用斯坦福大学HIV耐药数据库（版本10.1）判定。统计学方法包括曼-惠特尼U检验、卡方检验或Fisher精确检验，并以逻辑回归模型（单变量p<0.2的变量进入多变量模型）识别危险因素，统计软件为SPSS v12.0。
**研究结果**
*（一）STR失败患者的总体耐药流行率*
216例STR失败患者中，67%携带至少一类药物耐药，其中NRTIs耐药53%、NNRTIs耐药58%、PIs耐药2%、INSTIs耐药22%（78例接受INSTI耐药检测）。常见INSTI DRMs包括Q148R/H、G140S、E138K和T97A。
*（二）INSTI-based STR失败患者的耐药特征*
99例INSTI-based STR失败者中，44%对至少一类药物耐药，其中NRTIs耐药29%、NNRTIs耐药28%、PIs耐药2%、INSTIs耐药26%。按具体方案分层，DTG/ABC/3TC失败者的INSTI耐药率为8%，EVG/COBI/TAF/FTC失败者为76%，BIC/TAF/FTC失败者为25%。常见突变频率为Q148R（6.4%）、E138K（6.4%）、T97A（6.4%）和E157Q（5.1%）。
*（三）初治与转换失败患者的比较*
26例初治INSTI-based STR失败者与73例经治转换失败者相比，前者NNRTI耐药更少见，可能源于NNRTI的传播耐药。初治失败者中，接受DTG-或BIC-based STR（15例DTG/ABC/3TC、4例BIC/TAF/FTC）的初治失败者无一发展INSTI耐药；而经治转换组中，DTG/ABC/3TC失败者INSTI耐药率为11%（4/36），BIC/TAF/FTC为17%（1/6），DTG/3TC为1/3。
*（四）INSTI-based STR失败的危险因素*
与非INSTI-based STR失败组比较，多变量逻辑回归显示非MSM传播途径（aOR 3.966，95% CI 1.541–10.210，p=0.004）和既往暴露于第一代INSTI（aOR 9.470，95% CI 3.880–23.115，p<0.001）是INSTI-based STR失败的独立相关因素；当前方案使用超过12个月（aOR 2.015，95% CI 1.067–3.805，p=0.031）亦为独立相关因素。
*（五）INSTI耐药的危险因素*
以INSTI耐药（21例）与非耐药（77例）比较，多变量分析显示当前失败方案为EVG/COBI/TAF/FTC是INSTI耐药的独立相关因素（aOR 14.404，95% CI 2.025–102.465，p=0.008）。进一步将EVG/COBI/TAF/FTC失败者与BIC/TAF/FTC失败者直接比较，采用反向逻辑回归分析，EVG/COBI/TAF/FTC失败者发生INSTI耐药的可能性为BIC/TAF/FTC失败者的22.75倍（95% CI 2.114–244.868，p=0.010）。
**讨论与结论**
讨论部分指出，本研究结果与既往真实世界研究一致：DTG-或BIC-based STR作为初治方案时INSTI耐药罕见，而既往第一代INSTI暴露是后续INSTI耐药的关键驱动因素。EVG/COBI/TAF/FTC失败者中较高的INSTI耐药率与其第一代INSTI遗传屏障较低有关。研究中观察到EVG/COBI/TAF/FTC失败者更多合并乙型肝炎感染，这一关联属于适应症偏倚：2017年9月至2019年10月期间，EVG/COBI/TAF/FTC是台湾地区唯一同时覆盖HIV与乙型肝炎的报销STR选项（DTG/ABC/3TC和DTG/3TC因缺乏双抗乙肝骨干而不用于乙肝合并感染者）。当仅纳入EVG/COBI/TAF/FTC与BIC/TAF/FTC失败者进行敏感性分析后，EVG/COBI/TAF/FTC仍与更高的INSTI耐药显著相关，而乙型肝炎状态不再构成独立风险因素。研究局限性包括：耐药检测决策依赖临床医生判断（并非所有失败者均接受检测）、缺乏基线INSTI基因型数据、病毒载量阈值>1000拷贝/mL可能低估耐药率、队列以B亚型为主。研究结论为：多变量分析显示，既往第一代INSTI暴露是驱动INSTI-based STR失败的最关键独立危险因素；尽管在初治PLHIV中，DTG-或BIC-based STR失败时的INSTI耐药罕见，但在转换为第二代INSTI-based STR之前，详细了解患者在第一代INSTI方案上发生病毒学失败的ART史至关重要。
