《Journal of Infection and Public Health》：Omadacycline in the treatment of diverse bacterial infections: A retrospective analysis of clinical outcomes and adverse events
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目的：奥马环素（omadacycline）是一种获批用于社区获得性细菌感染（community-acquired bacterial infections）的新型氨甲基环素类（aminomethylcycline）抗生素，关于其安全性和有效性的全面真实世界证据
目的：奥马环素（omadacycline）是一种获批用于社区获得性细菌感染（community-acquired bacterial infections）的新型氨甲基环素类（aminomethylcycline）抗生素，关于其安全性和有效性的全面真实世界证据仍然缺乏。本研究旨在评估与奥马环素使用相关的临床结局和不良事件（adverse events）。
方法：研究人员在2023年1月至2025年6月期间，对在***********************************接受奥马环素治疗的住院患者进行了回顾性队列研究（retrospective cohort study）。有效性通过卡方检验（chi-squared tests）和Mann-Whitney U检验进行评估，而药物不良反应（adverse drug reactions）的预测因素通过多变量logistic回归（multivariable logistic regression）识别。
结果：在纳入的717例患者中，490例（68.3%）获得治疗成功（treatment success），包括110例（15.3%）完全改善（complete improvement）和380例（53.0%）部分改善（partial improvement）。治疗失败（treatment failure）由疾病稳定（stable disease）和恶化（deterioration）组成，分别见于25.1%和6.6%的患者。经验性治疗（empirical treatment）组有效率为69.1%。目标治疗（targeted therapy）组有效率为66.7%。全因死亡率（all-cause mortality）为3.3%（n=24）。其中，75%（n=18）死于细菌感染。总体微生物清除率（microbial clearance rate）为49.7%（338/680）。清除率（eradication rates）在不同特定细菌亚组间存在差异。最高清除率见于流感嗜血杆菌（Haemophilus influenzae），为63.2%。记录了10类不良反应（adverse reactions）。最常见者为转氨酶升高（transaminase elevation）（30.8%；n=221）、肝损伤（hepatic impairment）（22.3%；n=160）、恶心/呕吐（nausea/vomiting）（5.4%；n=39）、腹泻（diarrhea）（3.9%；n=28）和皮疹（rash）（2.8%；n=20）。
结论：奥马环素对多种细菌感染（包括由耐药病原体（drug-resistant pathogens）引起的感染）显示出临床上可接受的有效性。因此，它已成为一种重要的临床选择，尤其对危重患者（critically ill patients），提供了新的治疗途径。然而，鉴于肝脏不良事件（hepatic adverse events）的发生，建议治疗期间密切监测肝功能（liver function）。这对既往存在肝病（pre-existing liver disease）的患者尤为重要，对此类患者，适当药物选择和剂量调整至关重要。
关键信息：
• 奥马环素治疗获得68.3%的临床成功率。
• 在确诊细菌感染中，总体微生物清除率为49.7%（n=338）。
• 肝毒性（hepatotoxicity）是值得注意的不良反应，需要监测。
细菌耐药已成为全球公共卫生挑战，四环素类药物自20世纪40年代末引入后，因耐药机制上升导致临床有效性逐步下降。奥马环素（omadacycline）是一种新型氨甲基环素类（aminomethylcycline）抗菌药物，结构上源自多西环素（doxycycline）和替加环素（tigecycline），通过侧链修饰拓宽抗菌谱，对革兰阳性菌、革兰阴性菌（包括多重耐药菌）、某些厌氧菌和非典型病原体具有活性。美国食品药品监督管理局（FDA）于2018年批准其用于社区获得性细菌性肺炎（CABP）和急性细菌性皮肤及皮肤结构感染（ABSSSI），并有静脉和口服剂型。然而，真实世界中奥马环素常被超说明书用于血流感染、腹腔感染和医院获得性肺炎（HAP）。尽管临床使用增加，但稳健的真实世界证据仍有限，尤其在合并用药、患者间差异和病原体药敏模式等混杂因素影响下。为此，作者Wen-Jie Qin等开展了大规模回顾性研究，评估奥马环素真实世界安全性和有效性，以指导优化临床使用。
研究方法概要：该研究为回顾性队列研究，队列来源为2023年1月至2025年6月在中南大学湘雅二医院（The Second Xiangya Hospital of Central South University）经伦理委员会批准（LYEC2024-K0181）的住院患者。纳入年龄≥18岁、接受奥马环素至少72小时者；既往奥马环素暴露者需距末次给药>60天；排除缺乏关键临床、实验室或安全性数据者。目标治疗定义为病原鉴定至种水平后使用奥马环素；因研究期间无常规奥马环素药敏检测，分类基于微生物学记录而非最低抑菌浓度（MIC）结果。疗效分为完全改善、部分改善、疾病稳定和恶化，治疗成功为完全改善加部分改善，失败为疾病稳定加恶化。微生物清除分为清除、推定清除和替换。安全性采用MedDRA（Medical Dictionary for Regulatory Activities）25.0版，按系统器官分类（SOC）和首选术语（PT）编码。统计使用SPSS 26.0，包括χ2检验、Mann-Whitney U检验、独立样本t检验、二元logistic回归和多变量logistic回归，p<0.05为显著。
结果部分：
基线特征：最初筛选820例，最终纳入717例。男性占65.1%（n=467），中位年龄63岁（IQR 52–75）。常见入院科室为感染科17.4%、呼吸科17.3%、急诊15.1%。合并心血管疾病59.6%，糖尿病24.1%，既存慢性肝病49.4%。6.0%接受连续肾脏替代治疗（CRRT），22.0%需要机械通气。社区获得性肺炎（CAP）最常见，占81.2%。14.8%免疫抑制，22.7%在奥马环素开始前发生脓毒症（sepsis）。基线丙氨酸氨基转移酶（ALT）中位25.2 U/L（IQR 14.7–49.0），天门冬氨酸氨基转移酶（AST）中位31.4 U/L（IQR 20.1–56.7）。治疗成功与失败组在年龄、ICU入住、慢性肝病、脓毒症、CRRT、机械通气、血流感染、肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）、碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）、鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii）、碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）、嗜麦芽窄食单胞菌（Stenotrophomonas maltophilia）、肠球菌（Enterococcus）、多方法病原检测、前期碳青霉烯或黏菌素（colistin）使用、既往≥3种抗生素、联合黏菌素、抗真菌药、利福霉素（rifamycin）及其衍生物、治疗时长等方面存在显著差异。
治疗方案：70.6%患者既往接受抗生素，最常见为β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂（52.8%）。134例（18.7%）既往使用≥3种抗生素，提示感染更复杂且药物相关不良事件风险增加。奥马环素经验性用于486例（67.8%），挽救治疗507例（70.7%），单药治疗298例（41.6%）。联合方案中最常见为碳青霉烯类（194例，27.0%）。中位疗程8天（IQR 6–13）。
临床有效性：治疗成功68.3%（490例），其中完全改善15.3%，部分改善53.0%；治疗失败中疾病稳定25.1%，恶化6.6%。经验性治疗组有效率69.1%，目标治疗组66.7%。不同感染类型成功率略有差异：CAP 68.9%，HAP 68.4%，腹腔感染65.8%，急性皮肤软组织感染70.5%，血流感染55.9%。多变量分析显示，治疗失败的独立风险因素包括机械通气（OR=0.427，95% CI 0.289–0.630，p<0.001）、CRKP感染（OR=0.367，95% CI 0.190–0.709，p=0.003）、既往治疗含≥3种抗生素（OR=0.607，95% CI 0.404–0.912，p=0.016）以及同时使用利福霉素或其衍生物（OR=0.457，95% CI 0.263–0.792，p=0.005）；肺炎支原体（Mycoplasma pneumoniae）感染为治疗失败的独立保护因素（OR=2.330，95% CI 1.155–4.700，p=0.018）。全因死亡率3.3%（n=24），75%（n=18）死于细菌感染；死亡者中91.6%有既往肺部感染，66.7%有血流感染，66.7%为联合用药，经验性与目标性用药各占50%（n=12）。
微生物有效性：在680例确诊细菌感染患者中，总体微生物清除率49.7%（n=338）。主要菌株清除率：肺炎克雷伯菌46.4%（70/151）、鲍曼不动杆菌44.5%（57/128）、大肠埃希菌（Escherichia coli）41.0%（32/78）、金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）53.3%（24/45）。多重耐药菌清除率：CRKP 34.0%（16/47）、CRAB 40.2%（37/92）、碳青霉烯耐药大肠埃希菌（CRECO）37.5%（12/32）、流感嗜血杆菌（Haemophilus influenzae）63.2%（12/19）、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）52.9%（9/17）。多变量logistic回归显示，与微生物有效性相关的风险因素包括进展为脓毒症（OR=0.641，95% CI 0.434–0.948，p=0.026）、机械通气（OR=0.594，95% CI 0.392–0.899，p=0.014）、尿路感染（OR=0.566，95% CI 0.328–0.975，p=0.040）、既往抗生素方案中使用单药（OR=0.637，95% CI 0.447–0.906，p=0.012）以及同时使用地高辛（digoxin）（OR=0.444，95% CI 0.210–0.940，p=0.034）。
不良反应评估：治疗期间记录10类不良反应。最常见为转氨酶升高30.8%（n=221）、肝损伤22.3%（n=160）、恶心/呕吐5.4%（n=39）、腹泻3.9%（n=28）、皮疹2.8%（n=20），其他包括呼吸困难0.8%、头痛0.4%、失眠1.4%、咳嗽1.0%、牙变色0.1%及其他2.5%（静脉炎、嗜睡、药物热、头晕、白细胞减少、疲劳、便秘、尿沉渣增加等）。针对肝损伤，单因素分析中肺炎支原体感染、奥马环素作为一线药物、单药治疗为保护因素；慢性肝病、腹腔感染、血流感染、肺炎克雷伯菌感染、鲍曼不动杆菌感染、肠球菌感染、嗜麦芽窄食单胞菌感染、CRRT、奥马环素前使用碳青霉烯、奥马环素前使用viscomycetin（原文拼写）、目标治疗、挽救治疗、联合治疗、联合碳青霉烯、联合viscomycetin、治疗时长、住院时长、联合抗真菌药、联合抗凝药等为风险因素。其中慢性肝病影响最大（p=0.001，OR=3.152，95% CI 2.157–4.606）。多变量分析显示，肝损伤独立风险因素包括鲍曼不动杆菌感染、铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）感染、治疗时长、与奥马环素联用抗凝药、与奥马环素联用利福霉素及其衍生物。
讨论部分总结：该研究主要发现总体临床有效性68.3%，微生物清除率49.7%。讨论指出，机械通气、既往治疗含≥3种抗生素、同时使用利福霉素或其衍生物以及CRKP感染等为影响奥马环素治疗结局的独立不利因素；进展为脓毒症、尿路感染、既往单药治疗和联用地高辛与微生物清除相关。讨论还提到机械通气和既往抗生素方案中使用碳青霉烯被确认为降低全因死亡的独立保护因素。奥马环素活性不受常见四环素耐药机制影响，但不同病原体疗效差异明显，CRKP感染清除率最低，流感嗜血杆菌清除率较好。经验性治疗可能促进耐药并增加不良反应风险，但危重情况下及时抗感染仍必要；单药治疗可能覆盖不足。肝功能障碍不太可能影响奥马环素方案有效性，因其不是主要细胞色素P450酶或有机阴离子转运体的底物或调节剂，且主要经粪便排泄（81.1%为原形），少量经肾排泄（14.4%）。利福霉素联用降低疗效的机制似乎与肝酶诱导无关。HAP疗效与CAP相当，但多数患者接受联合治疗，需谨慎解读。不良反应方面，肝安全性最突出，转氨酶升高30.8%、肝损伤22.3%，与说明书和III期结果相似；多数患者为老年危重、基础病多、合并用药多，加重肝脏负担。既往肝病是奥马环素相关肝损伤最重要预测因素。建议减少不必要合并用药。胃肠道反应与既往试验一致。牙变色少见，可能与成人人群有关。咳嗽和呼吸困难可能为新不良反应或反映基础呼吸道疾病。局限性包括回顾性设计、重症人群为主、多重用药和复杂合并症、微生物数据不全、未进行奥马环素药敏检测，目标治疗基于物种鉴定和已发表药敏数据而非个体药敏结果。
结论翻译：奥马环素是抗菌药物库中有价值的补充，对一系列细菌感染（包括由耐药病原体引起者）显示出满意的真实世界有效性。肝脏不良事件常见，需要监测，尤其对既存肝病或同时接受肝毒性药物的患者。合理使用、避免不必要的多重用药并遵守监测建议，对最大化其治疗潜力至关重要。
