《Journal of Infection》：Antimicrobial resistance trends and lineage distribution among invasive pneumococcal disease isolates pre- and post-pneumococcal conjugate vaccine introduction, South Africa
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目的：肺炎链球菌结合疫苗（PCV）已在全球减少抗菌药物耐药侵袭性肺炎链球菌病（IPD）。研究人员评估了南非引入PCV13前后抗菌药物耐药IPD及肺炎链球菌谱系趋势。
方法：研究人员分析了国家、实验室为基础的IPD监测报告病例（2005—2020），并比较P
目的：肺炎链球菌结合疫苗（PCV）已在全球减少抗菌药物耐药侵袭性肺炎链球菌病（IPD）。研究人员评估了南非引入PCV13前后抗菌药物耐药IPD及肺炎链球菌谱系趋势。
方法：研究人员分析了国家、实验室为基础的IPD监测报告病例（2005—2020），并比较PCV引入前后耐药IPD发生率。对六种抗菌药物进行药敏试验，青霉素-多药耐药（penicillin-MDR）定义为青霉素不敏感加对≥2类其他抗菌药物耐药。采用全基因组测序（WGS）确定血清型、序列型（ST）、全球肺炎链球菌序列簇（GPSC）和抗菌药物耐药（AMR）决定因子。
结果：PCV引入后，总体IPD和AMR IPD发生率大幅下降。在<5岁儿童中，青霉素-复方磺胺甲噁唑不敏感和penicillin-MDR IPD发生率分别从5.6降至0.8/10万（降幅–86.5%，置信区间[CI] –90.5%至–81.4%）和从5.5降至0.4（–93.0%，–95.7%至–89.1%），≥5岁人群中降幅较小但显著。尽管有这些下降，残余PCV13血清型，尤其是19 A和19 F，在PCV13引入后仍分别显著导致青霉素-复方磺胺甲噁唑不敏感和penicillin-MDR IPD。非疫苗血清型（10 A、15 A、15B/C、16 F、23B和35B）通过疫苗型和非疫苗型GPSC谱系扩张，在PCV13后时代对耐药IPD的贡献增加。
结论：PCV大幅降低南非AMR IPD，但持续存在的PCV13血清型和扩张的耐药非疫苗型谱系凸显更高价PCV（包括PCV20）的潜在获益。
抗菌药物耐药（AMR）是21世纪全球健康威胁，若缺乏有效政策干预，估计到2050年每年可导致1000万死亡；2019年约有500万死亡与细菌AMR相关。肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae）是AMR的重要贡献者，被列入2024年世界卫生组织（WHO）细菌优先病原体清单。疫苗可减少耐药细菌感染。南非2009年将七价PCV（PCV7）纳入儿童常规免疫，2011年替换为13价PCV（PCV13）。PCV7引入后两年至2019年，疫苗靶向血清型（VT）IPD和耐药IPD下降；但PCV仅覆盖部分血清型，引入后常伴随非疫苗血清型（NVT）耐药增加。多位点序列分型（MLST）显示，多药耐药（MDR）肺炎链球菌属于少数全球播散克隆；PCV7覆盖了多数PCV前耐药血清型。PCV后血清型替换可由已有克隆扩张或荚膜转换介导。全球肺炎链球菌序列簇（GPSC）分型于2019年建立。该研究旨在评估南非PCV13引入后抗生素不敏感IPD趋势，并鉴定驱动肺炎链球菌AMR的MLST和GPSC谱系。
方法关键技术概述：研究基于南非国家、实验室为基础的IPD监测（GERMS-SA）2005—2020年报告病例；IPD定义为通常无菌部位标本（如血液、脑脊液[CSF]、关节液、胸膜液）培养、PCR或乳胶凝集加革兰染色检出肺炎链球菌。采用Quellung反应和PCR进行血清分型；药敏试验以最小抑菌浓度（MIC）按2018年临床和实验室标准协会（CLSI）脑膜炎折点判读，并定义penicillin-MDR等。WGS方面，GPS项目按年龄分层（0—2、3—5、>5岁）从GERMS-SA收集株中随机选取4,834株IPD分离株（约每年300株），使用Illumina HiSeq/NovaSeq或MiSeq/NextSeq测序；4,669个基因组符合质控。采用SeroBA、MLSTcheck、PopPUNK确定血清型、ST、GPSC及AMR决定因子，并以Snippy、Gubbins、RAxML进行系统发育分析，以Stata和R统计。
结果部分：
南非侵袭性肺炎链球菌病监测：2005—2020年报告54,199例IPD，其中51,917例有年龄数据；12,473例（24.0%）<5岁，39,444例（76.0%）≥5岁。35,416例有可活菌分离株用于表型分析。<5岁可活菌中，青霉素-复方磺胺甲噁唑不敏感最常见（25.7%），其次为penicillin-MDR（22.0%）；≥5岁中，青霉素-复方磺胺甲噁唑不敏感占16.1%，单复方磺胺甲噁唑不敏感占13.8%。PCV引入后总体IPD下降。NVT中，青霉素-复方磺胺甲噁唑不敏感、penicillin-MDR和其他-MDR比例从PCV前3.6%、0.9%、2.7%升至PCV13后期8.4%、6.4%、5.0%（p<0.001）。
抗生素不敏感侵袭性疾病趋势：<5岁儿童中，青霉素-复方磺胺甲噁唑不敏感和penicillin-MDR IPD平均年发生率从5.6降至0.8/10万（降幅–86.5%，CI –90.5%至–81.4%）和从5.5降至0.4（–93.0%，–95.7%至–89.1%）；≥5岁人群从0.7降至0.4（–48.9%，–57.7%至–38.6%）和从0.6降至0.2（–60.0%，–68.0%至–50.2%）。≥5岁NVT青霉素-复方磺胺甲噁唑不敏感IPD从0.04升至0.1（185.4%，60.9%至434.2%）。<5岁儿童2012—2014年复方磺胺甲噁唑不敏感增加，部分因NVT 15B/C从PCV前1.7%升至PCV13早期6.0%（p<0.001）；NVT 15 A和35B所致青霉素-复方磺胺甲噁唑不敏感比例从各0.2%升至1.6%（p=0.01）和5.0%（p<0.001）。
残余PCV13和非PCV13血清型抗菌不敏感：<5岁儿童中，PCV13后期残余PCV13 IPD占青霉素-复方磺胺甲噁唑不敏感43.1%、penicillin-MDR 52.3%；≥5岁分别占71.2%和59.8%。PCV13血清型19 A和19 F合计占PCV13后期青霉素-复方磺胺甲噁唑不敏感89.5%、penicillin-MDR 32.9%。非PCV13血清型中，NVT 15 A、15B/C、35B、10 A、16 F、23B合计占PCV13后期青霉素不敏感IPD 61.9%；15 A、35B、23B青霉素MIC升高。
基于采样数据的耐药非PCV13血清型基因组特征：4,669个基因组中，1,824个（39.1%）有青霉素耐药决定因子，648个（13.9%）有红霉素耐药决定因子，901个（19.3%）为MDR。PCV前最常见青霉素耐药谱系为GPSC17（19 A）、GPSC10（14）、GPSC41（6 A）、GPSC5（23 F）、GPSC14（23 F）、GPSC1（19 F）、GPSC18（14）、GPSC37（6B）、GPSC77（6B）、GPSC9（14），占青霉素耐药分离株76.0%，均为VT谱系。PCV13后期最常见为GPSC17（19 A）、GPSC10（3、10 A、14、24）、GPSC5（35B）、GPSC9（15 A）、GPSC21（19 F）、GPSC1（19 F）、GPSC48（15B/C）、GPSC14（23 F）、GPSC168（15 A）、GPSC102（23B），占83.0%，其中GPSC48、102、168为NVT谱系。残余VT 19 A和19 F分别由9个和14个GPSC表达；GPSC17（CC2062）是19 A优势谱系，GPSC1和GPSC21是19 F重要谱系。NVT 15 A和15B/C各由15个谱系表达，16 F仅由5个谱系表达；VT GPSC9和NVT GPSC168表达15 A，NVT GPSC48表达15B/C，VT GPSC5表达35B/23B，VT GPSC10表达10 A/24，NVT GPSC102表达23B，NVT GPSC33、GPSC36、GPSC46表达16 F/10 A。15 A异质性最高。PCV13后期同时表达VT和NVT的谱系较仅VT或仅NVT谱系更常见。
讨论部分总结：研究人员认为，PCV引入南非后16年间，PCV13靶血清型减少导致总体IPD和耐药IPD下降；残余PCV13血清型19 A和19 F在PCV13后期仍占青霉素不敏感IPD至少40%。NVT耐药IPD发生率相对稳定，但具有抗生素不敏感表型的NVT种类增加。耐药残余VT和常见NVT疾病由PCV引入前已存在的VT/NVT谱系克隆扩张所致，多数谱系内血清型多样性高。南非19 A持续与GPSC17（CC2062）有关，19 F持续与全球播散MDR CC271（PMEN14）和青霉素不敏感CC347有关。成人接种疫苗可能进一步减少耐药VT侵袭性疾病。NVT占耐药IPD比例从PCV前5%升至PCV13后16%，10 A、15 A、15B/C、16 F、23B、35B成为重要驱动者；15 A、23B、35B青霉素MIC升高。青霉素使用增加可能施加选择压力。PCV20可能覆盖15B/C和10 A，但南非2024年转向PCV10（Pneumosil），排除PCV13血清型3、4、18C及本研究发现的新兴青霉素不敏感NVT，因此持续基因组监测很重要。研究限制包括HIV/抗逆转录病毒治疗影响未调整、仅纳入IPD无携带株、2020年COVID-19非药物干预导致IPD病例低、年龄组较宽、测序仅亚组且PCV后NVT过度采样。
研究结论翻译：总之，PCV在南非减少不敏感IPD负担方面发挥了重要作用。未被PCV覆盖的不敏感血清型的出现和扩张，如果不敏感NVT频率随时间继续增加，可能潜在威胁这一获益。尽管更高价疫苗如PCV20可能通过靶向额外血清型（包括PCV13引入后最常见的非敏感贡献者NVT 10 A和15B/C）进一步减少抗生素不敏感，但研究结果强调已建立谱系内血清型替换的动态性质。这些血清型优势的持续变化凸显将不断增加疫苗价数作为长期策略的固有局限。因此，推进靶向肺炎链球菌荚膜多糖之外保守组分的蛋白基疫苗研发可能提供更广泛和更可持续的保护。继续监测IPD趋势可为南非和其他低中收入国家未来疫苗使用和疫苗政策决策提供信息，平衡疫苗可负担性与更广血清型覆盖。
