《Journal of Infection and Chemotherapy》：Emergence of linezolid resistance associated with 23S rRNA G2576T mutations in vancomycin-resistant
Enterococcus faecium during oxazolidinone therapy
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摘要利奈唑胺是治疗万古霉素耐药肠球菌（VRE）的关键选择之一，但在治疗过程中可能会出现耐药性。我们的目的是利用连续分离株和基因组分析，表征利奈唑胺耐药性在vanA阳性Enterococcus faecium（屎肠球菌）中的出现。对异基因造血干细胞移植后因持续性菌血症而获得的连
摘要
利奈唑胺是治疗万古霉素耐药肠球菌（VRE）的关键选择之一，但在治疗过程中可能会出现耐药性。我们的目的是利用连续分离株和基因组分析，表征利奈唑胺耐药性在vanA阳性Enterococcus faecium（屎肠球菌）中的出现。对异基因造血干细胞移植后因持续性菌血症而获得的连续VRE分离株进行了肉汤微量稀释法MIC检测和短读长及长读长全基因组测序。评估了23S rRNA结构域V和核糖体蛋白基因（rplC/rplD）中的突变，以及获得的噁唑烷酮类耐药基因（cfr、optrA、poxtA）。进行基因组分析的四个分离株的利奈唑胺MIC分别为1、2、4和8 μg/mL，这是在约2个月的噁唑烷酮类药物暴露期间测得的。在V131和V2271的两个六份23S rRNA基因拷贝中检测到G2576T突变，涉及不同的rrl位点。未鉴定出G2505A突变、先前报道的由rplC/rplD编码的L3/L4氨基酸改变，或获得的耐药基因（cfr、optrA、poxtA）。后期分离株中较高的利奈唑胺MIC与23S rRNA基因中G2576T突变的检测在时间上相关，而其他所研究的耐药决定因子未被鉴定出。这些发现记录了在长期噁唑烷酮类药物暴露期间利奈唑胺耐药性的出现，并提示治疗期间的连续敏感性测试对于早期检测新出现的耐药性和及时的临床管理可能具有重要意义。
引言
万古霉素耐药肠球菌（VRE）的出现是全球范围内的重大公共卫生问题[1]、[2]。由于其广泛的抗菌药物耐药性谱，VRE感染的治疗选择明显有限。在几种潜在抗菌药物中，利奈唑胺已被证明对包括VRE在内的多重耐药革兰氏阳性菌引起的感染具有临床疗效[3]。然而，在临床情况下已报道利奈唑胺耐药VRE菌株[4]、[5]。在处方压力下，已观察到接受利奈唑胺治疗的患者中利奈唑胺最低抑菌浓度（MIC）升高，可能导致成功克隆在医疗机构中的持续存在和传播，从而引发暴发[6]、[7]、[8]、[9]。
利奈唑胺通过与50S核糖体亚基的23S核糖体核糖核酸（rRNA）组分V结构域结合来抑制蛋白质合成[10]。据报道，肠球菌中利奈唑胺耐药性归因于23S rRNA结合位点的G2576T或G2505A突变，或编码核糖体蛋白L3和/或L4基因（rplC和rplD）的突变[5]、[11]、[12]、[13]。其他报道的机制包括获得的耐药基因，如optrA、poxtA和cfr，它们通常由接合性质粒携带[13]。Enterococcus faecium有六份23S rRNA基因拷贝，rrl几份拷贝中的突变与利奈唑胺耐药性相关[14]、[15]、[16]。据报道，在利奈唑胺暴露期间，G2576T突变的积累在体外增强[16]。此外，已报道E. faecium分离株中携带G2576T单核苷酸多态性的多个突变等位基因，导致具有显著升高的利奈唑胺MIC的临床相关耐药性[14]、[17]、[18]。在之前的一个病例中，在利奈唑胺给药后5周从血培养中分离出利奈唑胺耐药的E. faecium菌株，其中鉴定出两个G2576T基因拷贝[18]。然而，描述肠球菌中利奈唑胺耐药性出现的临床报告仍然有限，其临床和遗传学特征需要进一步阐明。
在此，我们报告了一名接受干细胞移植的患者在长期利奈唑胺治疗期间利奈唑胺耐药VRE的临床出现，并进行了遗传分析以调查耐药性的潜在分子机制。
章节摘要
病例报告
一名40多岁的男性急性髓系白血病患者在某大学医院住院，接受异基因造血干细胞移植。入院时，筛查培养在患者粪便中检测到vanA阳性VRE。入院两周后，患者接受了脐带血移植。在移植后第13天（PTD 13），尽管植入尚未建立且患者尚未从中性粒细胞减少中恢复，但血培养中分离出VRE。
讨论
在抗菌药物耐药时代，利奈唑胺耐药VRE已成为临床关注的问题[22]。报道的耐药机制包括23S rRNA（G2576T或G2505A）和rplC/rplD中的染色体突变，以及获得的耐药基因，如optrA、poxtA和cfr[5]、[11]、[12]、[13]、[14]。23S rRNA基因V结构域中的G2576T突变是一种已确立的利奈唑胺耐药机制，通常在长期药物暴露后出现。在E. faecium中，
伦理与同意
根据机构政策，本病例报告不需要伦理批准。已获得法定授权代表的书面知情同意，用于发表临床信息。
作者贡献
H.H.构思了本研究；I.U.和S.F.起草了手稿；I.U.、S.T.、K.G.和K.I.进行了微生物学检测；H.H.修订了手稿。所有作者均解释了结果并批准了最终手稿。
数据可用性
本研究产生的原始测序数据已存入NCBI序列读取档案（SRA），BioProject登录号为PRJNA1439525。单个SRA登录号为SRR37686361–SRR37686368。
聊天机器人/大语言模型工具的使用
作者使用了一种AI语言模型进行语言编辑；作者已审核该内容并对内容负全部责任。
资金支持
我们获得了冈山大学肠道健康科学研究中心对本研究的研究资金。
Iori Urakami | Shinnosuke Fukushima | Shuma Tsuji | Kazuyoshi Gotoh | Koji Iio | I Putu Bayu Mayura | Hideharu Hagiya
日本冈山县冈山大学大学院健康科学学院医学实验室科学系
