《Journal of Molecular Structure》：Methylenetetrahydrofolate Dehydrogenase 2: Structure, Function and Inhibitor Discovery for human diseases
编辑推荐：
•MTHFD2是线粒体一碳代谢中的关键双功能酶。•MTHFD2在癌症、自身免疫性疾病、心血管疾病和代谢性疾病中成为有吸引力的治疗靶点。•MTHFD2的抑制剂包括二氨基嘧啶类、三环香豆素类、黄嘌呤类和天然产物。•本综述为新型MTHFD2抑制剂的合理设计提供了见解。引言MTHFD2是
- •
MTHFD2是线粒体一碳代谢中的关键双功能酶。
- •
MTHFD2在癌症、自身免疫性疾病、心血管疾病和代谢性疾病中成为有吸引力的治疗靶点。
- •
MTHFD2的抑制剂包括二氨基嘧啶类、三环香豆素类、黄嘌呤类和天然产物。
- •
本综述为新型MTHFD2抑制剂的合理设计提供了见解。
引言
MTHFD2是一种关键的双功能线粒体酶，控制着线粒体一碳代谢的限速步骤[1,2]。作为依赖于叶酸的过程，该途径介导了一碳单位的转移和利用，以支持核苷酸生物合成、氧化还原平衡、甲基化反应以及快速细胞增殖[3]。通过依次催化/N5,N10-亚甲基-THF的脱氢和后续/N5,N10-亚甲基-THF的水解，MTHFD2维持了过度增殖细胞生长和存活所必需的较高代谢通量（图1）[1]。一碳代谢的紊乱和MTHFD2的异常过度表达与多种人类疾病密切相关，包括恶性肿瘤、自身免疫性疾病、心血管疾病和代谢综合征[4]。MTHFD2在大多数正常成人组织中的表达量很低，但在恶性和高度增殖的细胞中明显上调[5]。这种肿瘤选择性表达特征为MTHFD2提供了一个广泛的治疗窗口，并使其成为一种高度特异且具有前景的治疗靶点[6]。
迄今为止，已经开发并评估了多种针对一碳代谢酶的抑制剂[4]。然而，这些化合物中的大多数会阻断全局或上游通路节点，从而导致广泛的生理性一碳代谢抑制，并引发不必要的全身毒性[7]。相比之下，选择性抑制MTHFD2可以精确中断与疾病相关的代谢通量，而不影响正常的细胞过程，从而建立了一种更安全、更有效的治疗策略[8]。近年来，成功设计并构建了多种MTHFD2抑制剂，包括二氨基嘧啶衍生物、三环香豆素衍生物、基于黄嘌呤的别构抑制剂和天然产物衍生物[9]。这些化合物表现出强抑制活性、明确的结合模式、良好的结构-活性关系，并在临床前疾病模型中显示出有希望的治疗效果[10]。尽管取得了这些令人鼓舞的进展，但要实现真正选择性地抑制MTHFD2与其常表达的线粒体异构体MTHFD2L之间的差异仍然是一个重大挑战，因为这两种酶在序列和结构上具有高度相似性。在这篇综述中，我们系统地总结了MTHFD2选择性抑制剂的结构特征、催化机制、生物学功能及关键进展，旨在为MTHFD2靶向药物的合理设计、优化和临床前开发提供理论基础。
部分摘要
MTHFD家族蛋白的结构比较
MTHFD家族由四种进化上保守的异构体组成，即MTHFD1、MTHFD1L、MTHFD2和MTHFD2L，它们共同构成了依赖叶酸的一碳代谢的核心酶网络[11,12]。每种异构体都具有不同的功能专化，主要由其独特的亚细胞定位、分子量特性和催化结构域决定[13,14]。具体来说，MTHFD1是一种在三方面都起作用的双功能酶
MTHFD2的调控途径
MTHFD2的调控发生在三个层次上：转录控制（决定基础表达水平）、翻译后修饰（PTMs）（实现快速适应性反应）以及蛋白质-蛋白质相互作用（通过通道作用提高代谢效率，见图3）[16,19]。转录调控是主要的上游控制层。缺氧诱导因子1α（HIF-1α）直接结合到
癌症中的MTHFD2
MTHFD2在多种恶性肿瘤中显著过表达，是一种关键的致癌代谢酶。在急性髓系白血病（AML）中，62%的临床病例中观察到MTHFD2的过度表达，这与疾病进展和不良临床结果密切相关[33]。MTHFD2促进AML患者的白血病细胞增殖和髓外浸润[26]。MTHFD2是携带FLT3-ITD突变的AML患者病情恶化的标志物[42,43]。低
二氨基嘧啶衍生物作为MTHFD2抑制剂
二氨基嘧啶衍生物是一类经典的底物竞争性MTHFD2抑制剂，其特征是具有保守的2,4-二氨基嘧啶/二氨基嘧啶酮核心结构，该结构模仿了天然四氢叶酸的蝶呤亚结构[23]。化合物1是首次报道的人类MTHFD2小分子抑制剂，也是二氨基嘧啶衍生物叶酸类似物的原型（见图5A）[23]。体外酶学实验表明，化合物1能够抑制MTHFD2的DC结构域
结论与讨论
MTHFD2是线粒体一碳代谢中的关键限速酶，支持核苷酸合成、氧化还原平衡和癌细胞增殖[72]。MTHFD2的异常过度表达与多种恶性肿瘤的肿瘤进展、治疗耐药性和不良预后密切相关，使其成为一种高度特异且具有前景的抗癌靶点[55]。在这篇综述中，我们系统总结了MTHFD2的结构特征，包括其保守的催化
作者声明他们没有已知的可能会影响本文工作的竞争性财务利益或个人关系。
Sa Xiao：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿，可视化，方法学研究，数据分析，概念化。Zhangxu He：撰写——审稿与编辑，验证，监督，项目管理，方法学研究，概念化。Feng Cheng：撰写——审稿与编辑，验证，方法学研究，数据分析。Yajing Zhou：撰写——审稿与编辑，验证，数据分析。Yili Wu：数据分析。
作者声明他们没有已知的可能会影响本文工作的竞争性财务利益或个人关系。
本工作得到了"河南省重点研发与推广项目”（支持Fei-Fei Yang，项目编号：252102311209）的支持。
Sa Xiao|Zhangxu He|Feng Cheng|Yajing Zhou|Yili Wu|Feifei Yang|Ziwei Wang|Zheng Zhong|Jingyu Zhang
