《Clinical Pharmacology & Therapeutics》：A Pilot Randomized Study of NAT2 and YEATS4 Pharmacogenetic Return of Results in Adults with Hypertension and African Ancestry: The GUARDD-US PGx Study
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摘要专业翻译
近半数高血压患者未能达到推荐的血压（BP）控制目标。药物基因组学基因-药物相互作用可能改变降压药物的疗效。研究人员开展了一项多中心随机对照亚研究，纳入自报非洲裔且患有高血压的参与者（N=1874），以确定药物基因组学结果反馈（RoR）能否在3个月
摘要专业翻译
近半数高血压患者未能达到推荐的血压（BP）控制目标。药物基因组学基因-药物相互作用可能改变降压药物的疗效。研究人员开展了一项多中心随机对照亚研究，纳入自报非洲裔且患有高血压的参与者（N=1874），以确定药物基因组学结果反馈（RoR）能否在3个月时改善收缩压（SBP）。参与者被随机分配至即时药物基因组学结果反馈（干预组）或试验完成时延迟结果反馈（对照组）。临床决策支持传达了基于YEATS4指导的噻嗪类利尿剂选择和基于NAT2指导的肼屈嗪剂量建议。预先指定的亚组分析包括血压未控制者（基线SBP≥140或DBP≥90 mmHg）及具有可操作基因型者。在包含血压已控制和未控制高血压成人的广泛人群中，即时结果反馈未能在3个月时改善SBP（组间协变量校正SBP变化：?0.3±0.74 mmHg，95% CI：?1.8，1.2）。在具有预测噻嗪类疗效降低的可操作YEATS4基因型（N=867）的参与者中，即时结果反馈在3个月时带来更大的SBP降幅（?2.46 mmHg，95% CI：?4.57至?0.36）。在基线血压未控制的参与者（N=659）中，即时结果反馈带来更大的SBP降幅（?2.9±0.74 mmHg，95% CI：?5.6，?0.3）。尽管在全队列中未观察到SBP降低，但具有可操作YEATS4基因型或血压未控制且接受即时结果反馈的参与者，其SBP改善显著大于延迟结果反馈组。未来降压药物基因组学研究应招募血压未控制且具有可操作基因型的个体。
论文解读
一、研究背景与目的
美国约48%的成年人患有高血压，其中非西班牙裔黑人成年人患病率最高（58.0%），且该群体接受强化治疗的可能性更低。尽管2023年美国国家健康与营养调查（NHANES）显示非西班牙裔黑人成年人的降压药使用和血压控制有所改善，但接受治疗的黑人成年人中血压控制率仅为62.6%。血压控制需要涵盖生活方式改变和药物治疗的多模式方法。2017年美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC/AHA）高血压指南建议，无心力衰竭或慢性肾脏病（CKD）的黑人高血压成人（包括合并糖尿病者）初始降压治疗应包括噻嗪类利尿剂或钙通道阻滞剂（CCB）。尽管2025年新指南已删除种族因素，但既往指南仍持续影响患者治疗方案。
药物反应是复杂的表型，受临床、环境、生活方式和遗传因素影响。既往研究已确定YEATS4和NAT2的遗传变异分别影响噻嗪类利尿剂和肼屈嗪的血压反应。约50%的美国黑人携带YEATS4表达数量性状位点rs7297610 T等位基因，该等位基因与YEATS4表达降低及噻嗪类利尿剂反应降低相关。N-乙酰转移酶2（NAT2）负责肼屈嗪的多态性乙酰化，约50%黑人被预测为NAT2正常或中间代谢者，肼屈嗪疗效降低；而NAT2慢代谢者循环中肼屈嗪浓度更高，疗效增加和/或药物性狼疮等不良事件可能性更高。这些关联尚未在临床试验环境中进行前瞻性评估。
美国遗传检测以理解和解决肾脏疾病差异（GUARDD-US）试验是一项务实的随机对照试验，评估即时与延迟反馈APOL1基因检测结果对高血压且自报黑人或非洲裔患者血压控制的影响。GUARDD-US PGx作为其亚研究，目的是确定向参与者和医疗专业人员反馈药物基因组学检测结果能否改善从基线至3个月的收缩压降低，同时评估药物处方变化。
二、研究设计与方法
GUARDD-US PGx（NCT06748040）是一项多中心、务实、随机对照试验，是GUARDD-US试验（NCT04191824）的亚研究。参与者于2020年7月10日至2023年9月13日期间在8个医疗系统招募。纳入标准为患有高血压且自报黑人或非洲裔的成人，排除终末期疾病或既往肝、肾、骨髓（异基因）移植者。GUARDD-US即时基因分型组中具有零个或一个APOL1风险等位基因的参与者被随机分配至GUARDD-US PGx。亚研究参与者按1:1分配至即时药物基因组学结果反馈（干预）或延迟结果反馈（对照，6个月后进行检测和反馈），按临床中心分层，每个中心采用4和8的随机区组大小。
干预措施为向参与者和医疗专业人员反馈YEATS4和NAT2药物基因组学结果。基因分型在CAP认证和CLIA认证实验室使用基于聚合酶链反应（PCR）的定制TaqMan?检测进行。检测分析了YEATS4中的一个单核苷酸变异（SNV）（rs7297610）和NAT2中的四个SNV（rs1799931、rs1801279、rs1799930、rs1801280）。药物基因组学报告包括两个基因的单倍型和预测表型（表达或代谢状态），并录入每位参与者的电子健康记录（EHR）。各机构建立了临床决策支持（CDS）以指导下游临床治疗决策。核心内容由GUARDD-US研究者集中设计，包括基于基因型的处方建议：对于YEATS4，T/T或C/T基因型参与者预期噻嗪类反应降低，应使用钙通道阻滞剂作为一线治疗；对于NAT2，快速乙酰化者（正常或中间代谢者）预期肼屈嗪反应降低，建议增加剂量50%–100%或选择替代药物，慢代谢者建议肼屈嗪每日最大总剂量200 mg或替代药物。参与者通过电话与临床研究协调员回顾结果和潜在临床意义，并采用回授法确保理解。
主要结局为3个月时收缩压变化，次要结局包括6个月收缩压变化及3个月和6个月舒张压（DBP）变化。三个预先指定的亚组分析评估3个月收缩压：基线血压未控制者（SBP≥140或DBP≥90 mmHg）、具有YEATS或NAT2药物基因组学可操作基因型者。统计分析采用意向性治疗（ITT）人群，使用协变量校正线性回归分析，纳入随机分组、基线SBP、CKD、年龄和性别作为预设协变量。
三、研究结果
参与者特征：在GUARDD-US母试验中随机分配的6754名参与者中，1874人被重新随机分配至药物基因组学亚研究。基线人口学特征在即时反馈组（n=953）和延迟反馈组（n=921）之间无差异。参与者平均年龄55（±10.7）岁，64%为女性，100%具有非洲裔血统，88.3%自报为黑人或非裔美国人，64.8%接受过高中以上教育。入组时39.5%血压未控制，25.4%患有CKD，21.0%患有糖尿病。91.2%参与者正在服用降压药物，约43%报告不依从降压治疗。
噻嗪类和肼屈嗪使用及药物基因组学可操作性：约36.8%参与者报告当前噻嗪类治疗，仅2.9%报告肼屈嗪治疗。YEATS4相关的噻嗪疗效降低和NAT2相关的肼屈嗪疗效降低分别见于51%和53.2%的参与者。即时反馈组的结果反馈中位时间为21天。
主要和次要血压结局：总体而言，3个月时收缩压变化在两组间无差异（即时：?3.7±19.0 mmHg vs. 延迟：?3.1±19.0 mmHg，P=0.49）。协变量校正后组间收缩压变化差异为?0.2±0.78 mmHg（95% CI：?1.7，1.4）。6个月收缩压变化、3个月和6个月舒张压变化以及3个月和6个月血压控制率（<140/90 mmHg）均无显著组间差异。
可操作基因型和血压未控制者的血压结局：在具有YEATS4噻嗪疗效降低表型的参与者中，即时反馈组3个月收缩压降幅显著更大（?4.59 mmHg；95% CI：?6.34至?2.83 vs. 延迟组?2.13 mmHg；95% CI：?3.93至?0.32），组间平均差异为?2.46 mmHg（95% CI：?4.57至?0.36；P=0.0048）。NAT2方面，无论代谢状态如何，3个月时两组间收缩压均无显著差异，但肼屈嗪处方参与者始终低于3.5%。在基线血压未控制的参与者中，即时反馈组3个月收缩压降幅更大（?14.6 mmHg vs. ?11.7 mmHg），组间差异为?2.9±0.74 mmHg（95% CI：?5.6，?0.3，P=0.043）。6个月时两组收缩压降幅相似。三个预设亚组中均未观察到舒张压的显著差异。
干预对处方的影响：在基线血压未控制的参与者中，6个月时观察到降压药物强度（处方降压药数量）增加的趋势（未校正P=0.046）。即时反馈组接受两种及以上降压药物的比例从基线54.8%增至3个月58.9%和6个月62.0%，而延迟组无变化（基线52.3%、3个月54.4%、6个月51.8%）。治疗强化广泛分布于各类药物。两组间自我报告的药物不依从性无差异。
基因型特异性一致性：在血压未控制参与者中，19.6%（n=368）存在药物-基因不一致（YEATS4噻嗪疗效降低表型且正在服用噻嗪，或预测标准噻嗪疗效且未服用噻嗪）。这些亚组中收缩压变化在一致和不一致组间无显著差异。NAT2药物-基因不一致者较少（3.8%，n=71）。NAT2-肼屈嗪不一致与收缩压降低之间存在显著交互作用（P=0.034，基线最小二乘均值变化差异为?11.5（95% CI：?19.7至?3.2）），有利于即时反馈组血压控制改善，但基线时仅15名血压未控制参与者处方肼屈嗪（2%）。
四、讨论与结论
GUARDD-US PGx是迄今规模最大的随机高血压药物基因组学研究。研究未在整体ITT人群中证明药物基因组学干预改善收缩压，但在预先指定的YEATS4可操作亚组和血压未控制亚组中，即时结果反馈在3个月时带来更大的收缩压改善。由于该亚研究利用了母试验的基础设施，属于先导研究，依赖于母研究人群而非更有针对性地招募最可能受益于药物基因组学干预的个体，且未排除血压已控制的参与者或基于基线/既往用药情况。结果符合预期，因为临床医生可能不会为血压已控制的患者更改降压治疗。
降压药物基因组学的实施面临独特挑战。与氯吡格雷、阿巴卡韦、华法林或抗抑郁药等药物基因组学研究不同，多种降压药联合治疗很常见，难以分离单个药物-基因型效应，单药治疗不能反映真实世界临床实践。非药物因素如盐摄入和体力活动也显著影响血压结局。许多降压药具有与指南指导使用相关的独特治疗特性。
既往仅少数随机对照试验评估了降压药物基因组学，且没有一项专门在非洲裔个体中进行。非洲裔人群在药物基因组学研究中代表性不足。GUARDD-US PGx聚焦于两个药物-基因对和五个变异，这些变异在非洲裔人群中有初步证据支持前瞻性实施。研究发现，YEATS4表达降低（预测噻嗪疗效降低）的参与者在即时结果反馈后收缩压改善更大。目前尚无针对YEATS4-噻嗪药物-基因对的CPIC指南，此类研究有助于完善药物-基因对实施的证据水平。
NAT2方面，CPIC指南现已支持本研究应用的NAT2基因型使用。尽管肼屈嗪使用率低于预期（3%），但仍观察到肼屈嗪-NAT2基因型不一致与3个月收缩压变化之间的信号。
研究存在若干局限性：入组标准和检验效能由母研究确定而非药物基因组学亚研究；各机构使用各自偏好的结果反馈CDS方法，增加了异质性；生活方式改变、饮食变化和同时使用的非处方药等可能影响血压的因素未被测量；COVID-19大流行可能影响提供者和患者对药物基因组学建议的依从性。
结论：GUARDD-US PGx代表了在受高血压不良临床结局影响不成比例的人群中理解降压药物基因组学实施和影响的重要一步。研究人员成功展示了多中心真实世界实施，并报告了在血压未控制个体中YEATS4/NAT2结果反馈的潜在获益。未来高血压药物基因组学研究应聚焦于优化覆盖范围、有效性和可持续性。
