《Clinical Transplantation》：Belatacept Conversion in Simultaneous Pancreas-Kidney and Liver-Kidney Transplant Recipients: A Single-Center Feasibility Cohort and Narrative Review
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摘要
背景：钙调磷酸酶抑制剂（CNI）肾毒性是导致胰肾联合移植（SPK）和肝肾联合移植（LK）后长期肾功能下降的主要驱动因素，然而作为替代策略的贝拉西普（belatacept）转换在这些非肾脏移植物排斥风险各异的受者中研究甚少。
方法：研究人员回顾性研究了6例
摘要
背景：钙调磷酸酶抑制剂（CNI）肾毒性是导致胰肾联合移植（SPK）和肝肾联合移植（LK）后长期肾功能下降的主要驱动因素，然而作为替代策略的贝拉西普（belatacept）转换在这些非肾脏移植物排斥风险各异的受者中研究甚少。
方法：研究人员回顾性研究了6例SPK和6例LK受者，这些受者从基于CNI的免疫抑制方案转换为基于贝拉西普的方案，并对两组队列分别进行分析，同时结合已发表的SPK/LK转换经验的叙述性综述。观察结局包括估算肾小球滤过率（eGFR）轨迹和斜率、供体特异性抗体（DSA）及排斥反应、胰腺、肝脏及代谢参数、感染以及生存情况，所有数据均采用描述性报告，并附探索性估计值及95%置信区间（CI）。
结果：转换发生在移植术后中位时间64个月（SPK）和89个月（LK），始终伴有短暂的低剂量CNI重叠期（目标谷浓度3-4 ng/ml）。在SPK受者中，中位eGFR从45.4升至55.5 mL/min/1.73m2，中位eGFR斜率从-3.9变为+5.6 mL/min/年（混合模型斜率变化+12.6，95% CI 2.9至22.3）；在LK受者中，eGFR从38.8升至46.3，斜率从-3.1变为+4.1（估计值+6.3，95% CI -4.2至16.7）。未出现新的DSA；既存DSA有所下降或保持稳定。胰腺和肝功能保持稳定。LK受者中出现两例感染（耶氏肺孢子菌肺炎、腺病毒感染），可能因贝拉西普而加重。在中位随访25个月期间，12例受者中有8例（67%）仍维持贝拉西普治疗。
结论：在经选择的SPK和LK受者中，采用短暂低剂量CNI重叠期的晚期贝拉西普转换是可行的，并与稳定或改善的肾功能相关，且无胰腺或肝脏安全性信号。本研究的非对照设计支持其可行性，而非疗效。
论文解读
一、研究背景与问题提出
在实体器官移植领域，钙调磷酸酶抑制剂（CNI）是维持免疫抑制方案的基石药物，但其肾毒性是导致移植肾功能进行性衰退乃至移植物丢失的主要原因之一。这一问题在多器官移植受者中尤为棘手。对于胰肾联合移植（SPK）和肝肾联合移植（LK）受者而言，肾脏承受着与单独肾移植相同的CNI负担，但同时必须保护另一个同种异体移植物，这使得CNI减量策略受到极大限制。
贝拉西普（belatacept）作为一种选择性T细胞共刺激阻断剂，通过结合CD80和CD86来中断CD28信号通路，被开发为一种无肾毒性的非CNI替代方案。在新发肾移植受者中，与环孢素相比，贝拉西普显示出更好的长期肾功能，并在7年内将死亡或移植物丢失的风险降低43%。然而，两种非肾脏移植物在同种免疫风险上存在显著差异：胰腺高度免疫原性，排斥反应频繁且常呈临床隐匿性，导致移植物丢失风险较高；而在随机临床试验CTOT-15中，计划在新发SPK移植后于贝拉西普下撤除CNI的方案因围绕CNI停用时期出现的过多胰腺排斥反应而被叫停。相比之下，肝脏对来自同一供者的同期移植肾脏具有保护作用，可减少细胞和抗体介导的排斥反应，但这种保护并不延伸至在肝脏之后序贯移植的肾脏。然而，在新发肝移植的一项II期试验中，基于贝拉西普的一线免疫抑制方案因过多的死亡、移植物丢失和移植后淋巴增殖性疾病（PTLD）而被提前终止，由此产生了黑框警告。这两个安全性信号均源于新发移植场景，其机制各不相同，但它们是否适用于稳定移植物上的晚期转换尚不清楚。
在单独肾移植中，将稳定受者从CNI转换为贝拉西普可提高估算肾小球滤过率（eGFR）并降低新生供体特异性抗体（dnDSA）的发生率，且细胞排斥风险可接受。匹配队列数据表明转换与更好的移植物存活率相关，而晚期转换（通常保留低剂量CNI）已成为该药物的首选使用方式。然而，这一证据仅限于单独肾移植受者。对于SPK，已发表的转换经验仅涉及约二十余例患者；对于LK则更为稀少，同期LK转换基本上仅在一例患者中有报道，最接近的类比是在肝移植后肾移植（KAL）受者中的转换。因此，研究人员开展此项研究，旨在报告本中心在6例SPK和6例LK受者中进行贝拉西普转换的单中心经验，并基于其不同的同种免疫风险进行分开描述和分析，同时结合已发表的SPK和LK转换文献进行叙述性综述，重点关注如何在这些超说明书应用场景中安全地使用贝拉西普。
二、主要关键技术方法
本研究为一项回顾性队列研究，纳入苏黎世大学医院管理的6例SPK和6例LK成年受者，这些受者在移植后超过6个月从基于CNI的方案转换为基于贝拉西普的维持方案，所有贝拉西普起始用药时间从2012年11月筛查至2026年1月。研究人员描述了转换的时机、CNI处理方式以及随之而来的肾脏、同种免疫、代谢和感染方面的权衡。统计分析方面，由于样本量较小，未进行假设检验，仅对SPK和LK受者分别进行描述性分析，计算中位数及四分位距（IQR）或范围。个体eGFR斜率通过普通最小二乘回归法估算，并采用Hodges-Lehmann估计值和随机截距线性混合模型作为精确度的探索性度量。
三、研究结果
3.1 SPK受者
六例SPK受者在移植后中位64个月因CNI肾毒性、肾外CNI毒性、慢性活动性抗体介导的排斥反应（caAMR）或CNI相关性血栓性微血管病（TMA）进行转换。转换后，中位eGFR从45.4升至55.5 mL/min/1.73m2，中位eGFR斜率从-3.9变为+5.6 mL/min/年，混合模型估计斜率变化为+12.6（95% CI 2.9至22.3）。未出现新的DSA，既存DSA先短暂上升后下降。胰腺内分泌功能保持稳定，中位糖化血红蛋白（HbA1c）维持不变。仅出现短暂的孤立性脂肪酶升高，无胰腺炎发生。无病毒血症或机会性感染发生。两例患者因心血管原因死亡，但移植物功能正常，4/6例患者在末次随访时仍维持贝拉西普治疗。
3.2 LK受者
六例LK受者在移植后中位89个月因CNI肾毒性、肾外CNI不耐受、caAMR或移植物衰竭伴替代方案不耐受进行转换。在有12个月数据的四例受者中，中位eGFR从38.8升至46.3 mL/min/1.73m2，中位斜率从-3.1变为+4.1 mL/min/年，混合模型估计斜率变化为+6.3（95% CI -4.2至16.7）。既存DSA在随访期间下降，无新生DSA出现。肝功能保持稳定。两例感染（耶氏肺孢子菌肺炎和腺病毒感染）被认为可能与贝拉西普相关或加重。一例肾脏移植物丢失，无死亡病例，4/6例受者在末次随访时仍维持贝拉西普治疗。
3.3 汇总探索性分析
在10例有12个月数据的受者中，患者内斜率变化的Hodges-Lehmann估计值为+8.6（95% CI +0.1至+17.4），绝对eGFR变化为+5.4（95% CI +0.1至+10.2）mL/min/1.73m2。汇总混合模型（所有12例受者）估计转换前斜率为-3.9（95% CI -7.8至-0.1），斜率变化为+9.9（95% CI +2.9至+17.0）mL/min/年。总体而言，8/12例（67%）受者在中位25个月的随访期内仍维持贝拉西普治疗。
四、讨论与结论总结
研究人员认为，在这项单中心系列研究中，对六例SPK和六例LK受者（包括一例KAL受者）进行的晚期贝拉西普转换是可行的。在两组中，作为晚期转换方案引入，并辅以短暂的低剂量CNI重叠期（目标谷浓度3-4 ng/ml），贝拉西普与稳定或改善的肾功能相关，且未产生胰腺或肝脏安全性信号。研究指出，肾功能信号必须被视为一种关联，而非因果关系，因为设计无法区分移除CNI的效果与贝拉西普本身的效果。同种免疫病程令人放心但随访时间较短。转换在代谢方面似乎是安全的，但主要权衡在于感染风险，两例可能相关的机会性感染均发生在LK受者中，这提示应考虑在重叠期进行耶氏肺孢子菌预防。
研究结论：在经选择的SPK和LK受者中，采用短暂低剂量CNI或依维莫司（everolimus）重叠期的晚期贝拉西普转换是可行的，并与稳定或改善的肾功能、无新生DSA以及无临床意义的胰腺或肝脏功能障碍信号相关。该策略似乎最适合于非肾脏移植物稳定、有明确转换指征且肾功能尚未降至临界低水平的受者，前提是CNI逐步撤除，并维持免疫学、代谢、肝脏、胰腺和感染监测。这些观察结果支持可行性而非疗效；需要前瞻性多中心研究来确定在多器官移植中进行贝拉西普转换的最佳时机、CNI减量程度及感染方面的权衡。
