Hammersmith Infant Neurological Examination（HINE）在矫正年龄3个月2周对29–36周胎龄早产儿2岁时神经发育迟缓的预测价值：一项前瞻性队列研究

《Developmental Medicine & Child Neurology》：Hammersmith Infant Neurological Examination: Prediction of neurodevelopmental delay in children born between 29 and 36?weeks of gestation

　　

目的：评估Hammersmith Infant Neurological Examination（HINE）在矫正年龄3个月2周时识别胎龄29至36周早产儿在矫正年龄2岁时发育困难的能力。
方法：在这项前瞻性队列研究中，于矫正年龄3个月2周时实施HINE。在矫正年龄2岁时使用Bayley Scales of Infant and Toddler Development, Fourth Edition（Bayley-4）和MacArthur–Bates Communicative Development Inventories（MacArthur–Bates）评估发育。发育迟缓定义为Bayley-4评分低于均值1个标准差（SD）以下；表达性语言迟缓定义为按年龄预期口语单词数低于第10百分位。该队列基本无通常与脑性瘫痪相关的脑损伤（5%脑室内出血（intraventricular hemorrhage, IVH），且未报告其他主要脑损伤）。使用线性回归检验关联，使用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic, ROC）评估筛查性能，并通过比较纳入围产期和社会环境因素且加入或不加入HINE的模型之间的调整R²来评估增量预测价值。
结果：共174名婴儿纳入分析。HINE总分与运动、认知或语言结局无关。区分能力较差（曲线下面积（area under the curve, AUC）=0.48–0.57）；将HINE总分加入包含围产期和社会环境因素的模型未改善预测性能。
解释：在矫正年龄3个月2周时单次HINE对该人群中识别轻至中度发育困难的效用有限，不应单独用于确定发育监测需求。纵向监测结合发育、临床和社会环境信息的互补来源可能更有效。

论文解读

研究背景：早产儿更可能经历发育挑战。胎龄29至36周早产儿占早产人群90%以上，其中25%至45%在矫正年龄2岁时至少一个领域出现发育迟缓。与胎龄小于29周早产儿因显著神经发育风险较高而更可能接受专门新生儿随访不同，29至36周胎龄早产儿常处于中间风险：脆弱到需要发育监测，但通常不符合专门随访服务资格。多数结局良好，资源有限，对所有儿童进行多学科发育随访不现实且可能不必要。然而，该人群发育困难常为轻至中度，且无重大神经系统疾病自动触发专门监测，早期识别尤其困难。若一线专业人员仅依赖发育里程碑和临床判断，50%儿童在生后2年内早期发育迟缓迹象未被识别，导致识别延迟和错过早期干预机会。因此需要易于实施且经验证的工具改善早期识别。神经学检查可能识别与后期神经发育相关的早期神经功能改变。Hammersmith Infant Neurological Examination（HINE，Hammersmith婴儿神经学检查）是临床和研究中常用、易实施的评估工具，研究报告其与早产人群后期运动、认知和语言结局有关。HINE被推荐用于脑性瘫痪（cerebral palsy, CP）早期诊断，并有人提出在矫正年龄3个月用于识别早产儿非典型神经和运动功能。但既往研究主要涉及显著神经发育损害高风险队列。HINE是否足够敏感以识别29至36周胎龄且需新生儿重症监护室（neonatal intensive care unit, NICU）入院婴儿中常见的较轻发育困难仍不清楚。据研究人员所知，尚无研究专门检查HINE在该人群识别发育迟缓的效用。因此研究人员开展此项研究。

研究人员开展了什么研究：这是一项前瞻性纵向观察队列研究，评估HINE在矫正年龄3个月2周识别29至36周胎龄且需NICU入院婴儿在矫正年龄2岁时发育迟缓的能力。研究检查HINE评分与发育结局的关联、HINE筛查性能，以及其超出常规可获得围产期和社会环境因素的增量预测价值。研究结论显示，在该中间风险人群中，单次HINE评分与运动、认知或语言结局无关，区分性能差，加入常规因素模型未改善预测；其意义在于不支持单独使用早期HINE决定发育监测需求，支持纵向监测并结合互补信息。

关键技术方法：该研究为前瞻性纵向观察队列，样本来自Sainte-Justine Hospital NICU（三级医疗中心），2019年8月至2021年2月招募，纳入胎龄29–36周且NICU入住至少48小时婴儿，排除重大染色体或先天异常、需系统专门随访的严重脑损伤、濒死状态及涉及青少年保护服务者。关键技术包括：在3个月2周矫正年龄实施HINE；在2岁矫正年龄使用Bayley-4和MacArthur–Bates评估；完成Amiel-Tison and Gosselin Neurological Assessment；统计采用Mann–Whitney U检验、线性回归、ROC曲线、Youden指数、最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）回归及调整R²模型比较。

研究结果：

参与者特征与HINE评分分布。共招募241名婴儿；HINE施测191名（79%），Bayley-4施测205名（85%），MacArthur–Bates完成199名（83%）；174名（72%）同时具有HINE和Bayley-4数据，170名（71%）同时具有HINE和MacArthur–Bates数据。参与者平均胎龄32.7周（SD=2.0周），105名（55%）为男性，母亲主要语言为法语者占74%。HINE评估平均年龄3.5个月矫正年龄（SD=3天），发育评估平均2岁矫正年龄（SD=1个月）。运动迟缓17名（10%），认知迟缓20名（12%），Bayley-4语言迟缓50名（29%），MacArthur–Bates表达性语言迟缓78名（46%），无脑性瘫痪。HINE总分中位数为62（四分位距（interquartile range, IQR）=59–65.5），第10百分位为55；51%婴儿低于62.5，97%在51至69之间。不同性别和胎龄组中位总分相似。

HINE与发育迟缓比较。通过比较有无发育迟缓儿童的HINE中位总分，未发现统计学显著差异：运动发育p=0.965，认知p=0.725，Bayley-4语言p=0.855，MacArthur–Bates表达语言p=0.385。线性回归和散点图未显示显著关联。

筛查性能。ROC分析显示HINE对所有发育结局区分能力差，AUC从语言迟缓的0.48到运动迟缓的0.57。敏感性和特异性在不同结局和阈值间变化很大，无阈值在两者间提供一致良好平衡，表明HINE对识别后续发育迟缓儿童的筛查效用有限。

次级分析。HINE子量表与2岁矫正年龄测试分数无显著关系；按性别或胎龄组分层后，HINE总分与Bayley-4认知、运动或语言复合分数也无关联。由于无婴儿具有临床显著不对称评分且2岁矫正年龄无儿童诊断脑性瘫痪，HINE不对称评分未纳入分析。增量预测方面，比较包括婴儿性别、胎龄、出生体重z评分、脑室内出血、呼吸窘迫综合征（respiratory distress syndrome, RDS）和母亲教育的模型，加入HINE总分未改善任何结局预测。母亲教育与Bayley-4语言复合分数和MacArthur–Bates表达语言分数显著相关，而HINE总分与两种语言结局均无关。LASSO回归识别两个HINE项目“ankle dorsiflexion (tone)”和“lateral tilting (reflexes and reactions)”与运动结局预测性能轻度提高有关，调整R²从基础模型0.003增至0.037，但运动模型解释的总体方差仍低。对认知和Bayley-4语言结局，加入LASSO选择项目未超过基础模型；MacArthur–Bates表达语言结局未保留任何HINE项目。

讨论部分。研究人员讨论指出，该研究关注29至36周胎龄且需NICU入院的早产儿，该人群常落在结构化新生儿随访项目之外。单次HINE总分与发育结局无关且区分性能差，加入常规围产期和社会环境因素未提高预测；尽管两个LASSO选择项目轻度改善运动结局预测，但解释方差仍低。总体表明3个月2周单次HINE总分识别该人群轻至中度发育困难效用有限。与Romeo et al.的结果不同，后者报道3个月矫正年龄HINE低分与显著认知延迟（Bayley Scales of Infant Development, Second Edition Mental Developmental Index<70）相关；本队列显著认知延迟不常见（3%），无儿童脑性瘫痪。本研究选择低于85定义发育迟缓，因为较轻困难相关且可能到学前或学龄期功能需求增加时才被识别，可能错过早期干预机会。因此单时间点HINE识别无重大神经损害或脑性瘫痪的轻至中度困难能力有限。HINE时机也可能影响结果：3个月2周矫正年龄HINE预测性能低于6、9和12个月矫正年龄，反映多个HINE项目的年龄依赖性；重复神经学评估可能通过区分暂时性和持续性发现提供更多信息。最佳HINE分数不应解释为排除后期发育困难，也不应单独决定发育随访需求。人群差异也可解释与既往研究的不一致：Kyriakidou et al.报道极早产（<29周胎龄或出生体重<1000 g）婴儿早期HINE与后期发育关联；Romeo et al.报道<32周出生儿童行走能力预测较好。本队列新生儿疾病较少、无脑性瘫痪、主要为轻至中度发育迟缓。这些差异可能反映HINE识别显著运动损害的能力优于识别较轻发育困难。早期HINE与后期语言发展的关联不一致，在更脆弱早产人群中曾有阳性发现；本队列与Bayley-4或MacArthur–Bates语言结局均无关联，进一步提示早期神经学检查对轻至中度语言迟缓敏感性有限。对29至36周胎龄且需NICU入院婴儿的发育监测，多数结局良好但轨迹异质。分析中母亲教育与语言结局相关，而HINE总分无关，提示社会环境信息可能捕捉早期神经学检查未反映的发育脆弱性。纵向监测结合重复神经学和发育评估、标准化发育筛查工具、家长报告及相关围产期和社会环境因素，可能更全面识别早期神经学检查不明显的轻至中度迟缓。局限包括HINE数据单时间点，无法检查神经轨迹；3个月2周有神经学发现或家长表达发育担忧者按标准临床护理转诊早期干预，可能改善2岁结局并降低观察到的迟缓患病率或严重度；队列HINE评分同质、变异有限；严重发育迟缓患病率低且无脑性瘫痪，限制评估HINE识别更显著结局的能力；法语参与者使用本地翻译Bayley-4可能引入结局分类误差，但语言结局也用经验证且标准化的MacArthur–Bates评估；队列仅包括需NICU入院的29至36周胎龄婴儿，结果可能不能推广至所有早产儿，尤其不需NICU照护的较晚胎龄者。

结论部分翻译：在29至36周胎龄且需NICU入院的婴儿中，矫正年龄3个月2周单次HINE评估显示识别矫正年龄2岁轻至中度发育迟缓的能力有限，且未提供超出常规可获得围产期和社会环境因素的额外预测价值。这些发现不支持依赖早期HINE评估单独确定后续发育监测需求，支持采用纳入互补发育、临床和社会环境信息的纵向方法。