产前手术闭合后脊柱裂患儿新生儿髋关节发育不良的患病率及其与功能水平和早产的关系：标准化登记数据分析

《Developmental Medicine & Child Neurology》：Ηip dysplasia in children with spina bifida after prenatal surgical closure

　　

目的：确定产前手术闭合后脊柱裂（spina bifida）患儿新生儿髋关节发育不良（neonatal hip dysplasia）的患病率，并检验其与功能水平（functional level）和早产（preterm birth）的关系。
方法：研究人员对来自一个提供脊柱裂综合诊断、治疗和随访的三级专科中心（tertiary specialized centre）的前瞻性收集的标准化登记数据（registry data）进行了回顾性分析。作为产前手术后按方案化临床路径的一部分，在纠正早产后生后第一周内，按照Graf法（Graf method）进行标准化髋关节超声检查。主要结局为初次超声时的髋关节发育不良（developmental dysplasia of the hip, DDH）患病率。采用Spearman秩相关（Spearman's rank correlation）评估髋关节状态、功能水平和孕龄之间的关联。
结果：2011年1月1日至2022年8月30日期间，共有212名儿童（101名男性，111名女性）接受了产前手术闭合；168名儿童（336个髋关节）有可用的新生儿超声数据并被纳入分析。168名儿童中有138名（82%）为早产，包括99名（59%）为晚期早产，35名（21%）为极早产，4名（2%）为超早产。初次超声时，336个髋关节中286个（85%）为成熟，33个（9.8%）为不成熟，17个（5.1%）为发育不良。较差的髋关节状态与较高的功能水平呈弱相关（r = ?0.243；p < 0.001），而髋关节发育不良与早产之间未发现显著关联（p = 0.080）。
解释：产前手术闭合后脊柱裂患儿的新生儿髋关节发育不良患病率处于一般人群报道的范围内。

四、论文主体解读

研究背景与问题。脊柱裂（spina bifida）是一种先天性神经管闭合不全疾病，胚胎早期椎弓和神经管形成及闭合不完全，导致不同程度的脊髓和神经受累，包括隐性脊柱裂（spina bifida occulta）、脊髓闭合不全（spinal dysraphism）和脊髓脊膜膨出（myelomeningocele）。脊柱裂平均每2500名新生儿中约1例。出生时，脊柱裂尤其是脊髓脊膜膨出患儿常因失神经、肌力失衡和宫内体位出现先天性肌肉骨骼畸形，如脊柱畸形（后凸、侧凸、半椎体）、足部畸形（马蹄内翻足、垂直距骨）及髋膝病变。髋关节发育不良（developmental dysplasia of the hip, DDH）、半脱位和脱位是脊柱裂生长过程中常见并发症，尤其脊髓脊膜膨出和高位神经病变者；儿童期髋脱位或显著髋畸形报道患病率约30%至65%，受检查方法、神经管缺损级别和病变水平影响。然而，出生时髋关节确切状态仍大部分不明确。多数研究依赖放射学评估，通常在生后第一年末或更晚；缺乏出生后立即系统超声评估，无法与一般新生儿DDH筛查项目相比。因此脊柱裂婴儿初始新生儿髋状态基本报道不足，一般人群DDH欧洲患病率1%至7%是唯一报道比较。产前闭合可通过开放胎儿手术或胎儿镜修复，通常限于确诊开放性脊髓脊膜膨出、脊髓病变约T₁至S₁/T₂至S₂、影像学有Chiari II畸形（Chiari II malformation）证据、孕约23至25周、单胎且无严重胎儿后凸者。产前闭合后新生儿髋形态仍缺乏特征描述；尚无研究比较胎儿修复与产后修复脊柱裂病例的早期产后髋超声。因此无法确定产前闭合是否相对产后闭合对髋成熟有可测量早期获益。该研究目的为确定产前闭合脊柱裂婴儿出生后立即超声检出髋发育不良患病率，并与一般婴儿人群DDH患病率比较；研究人员假设新生儿髋发育不良处于一般人群报道范围，且较差髋状态与较高功能水平相关。

研究开展、结论及意义。研究人员在一个三级专科中心对2011年1月1日至2022年8月30日接受产前手术闭合的脊柱裂患儿进行回顾性分析，数据来自前瞻性标准化登记。最终212名儿童（101男111女）共424髋，168名（336髋）有可用新生儿超声数据纳入分析。结果显示，每髋发育不良5.1%，每儿童10.71%，处于一般人群报道范围；较差髋状态与较高功能水平弱相关，与早产无显著关联。据研究人员所知，这是首个报告产前脊柱裂闭合后新生儿髋发育不良的研究，提示早期超声筛查和干预可能有助于识别并改善异常髋，但影像正常化与功能结局的关系尚不能确定。

关键技术方法（不超过250字）。研究人员回顾性分析该中心脊柱裂修复REDCap数据库（Research Electronic Data Capture, REDCap）的前瞻性标准化登记数据，样本队列来源为2011年1月1日至2022年8月30日在该三级专科中心接受产前手术闭合的脊柱裂患儿，患儿来自10个国家、11种国籍。纳入诊断脊柱裂、产前手术闭合并在纠正早产后方案时间窗内接受Graf法（Graf method，基于α角和β角测量）标准化髋超声者；排除未在时间窗检查、超声数据缺失或死亡者。主要结局为初次超声髋发育不良患病率，采用Spearman秩相关（Spearman's rank correlation）分析髋状态与功能水平、孕龄的关系。研究获苏黎世伦理委员会批准。

研究结果。

出生时髋关节发育不良的患病率。通过标准化Graf法髋超声，研究人员发现，168名儿童336髋中，初次超声286髋（85.1%，95%置信区间[confidence interval, CI] 80.9%–88.5%）成熟，33髋（9.8%，95% CI 7.1%–13.5%）不成熟，17髋（5.1%，95% CI 3.2%–8.0%）发育不良；总体每髋发育不良5.06%，每儿童10.71%。队列中82%为早产，其中59%晚期早产（259–243天），21%极早产（242–197天），2%超早产（<196天）；孕龄范围25^6/7周至37^3/7周，平均249天（标准差[standard deviation, SD] 2.5）。通过Spearman秩相关分析，较差髋状态（较高Graf型）与较高解剖位置的最远端功能水平（如C₁较L₃更高）呈弱负相关（r = ?0.243；p < 0.001）；早产/孕龄与髋发育不良无显著相关（p = 0.080；r = 0.096）。

早期干预结局。通过初始超声发现异常者的随访，所有初始超声异常髋均需早期干预。17髋（来自12名儿童）有干预结局数据，首次超声中位年龄9天。随访超声（US 2）可用于11髋（64.7%）；9髋（81.8%）改善至Graf I型，2髋（18.2%）仍为发育不良且均为Graf IV型。治疗方面，4髋（23.5%）以Pavlik吊带为主，4髋（23.5%）接受Tübinger支具，3髋（17.6%）接受开放手术（伴或不伴后续固定），1髋（5.9%）单用髋人字石膏，1髋（5.9%）接受Pavlik吊带、过头牵引和髋人字石膏联合治疗，3髋（17.6%）未治疗且初始均为Graf D或IV型。由此得出，早期检测的发育不良或不成熟髋可能对及时治疗反应良好，但该研究随访时间内无法将影像或超声正常化与功能改善相关联。

讨论部分总结。研究人员指出，产前手术脊柱裂患儿超声检出髋发育不良患病率约每髋5%、每儿童10.7%，落在一般人群报道的宽范围内；该国际转诊队列虽以白人为主但未按种族限制。一般人群估计提供流行病学背景，但不可直接比较，因为DDH患病率随人群和地理特征、筛查实践和诊断方法而变化。据研究人员所知，这是首个报告产前脊柱裂闭合后新生儿髋发育不良的研究。髋发育不良与高功能水平强相关，提示颈或胸脊髓以下神经功能受损，这与当代文献一致，支持神经严重程度是早期髋发育的关键决定因素，甚至在明显结构畸形前即已体现。在有超声随访的发育不良髋中，多数改善至Graf I型，多数改善与Pavlik吊带、Tübinger支具或髋人字石膏等针对性干预相关；但这些发现提示早期发现的异常髋可能对及时治疗反应良好，不能将影像/超声正常化与持续功能改善相关联。基于既往研究，脊柱裂功能结局主要由神经水平和整体肌肉骨骼受累决定，而非仅由髋形态决定。Komut and Zehir报告产前与产后髋α角测量相关性极好，证实脊柱裂患者适合Graf法超声评估。早期超声评估可为区分先天性髋形态与因肌力失衡和生物力学改变而随时间发生的继发畸形提供有价值基线，尤其在产前闭合儿童中，因为该人群证据稀少。从病理生理角度，出生时相对低的发育不良患病率可能反映脊柱裂髋发育的动态性质；失神经、肌力失衡和髋关节周围主动稳定力缺失已知促进婴儿期和儿童期进行性移位，而非所有病例均为固定先天性发育不良。产前神经管缺损闭合已被显示可改善部分患者运动结局，理论上可能通过保留神经功能减轻部分机制，但将产前修复与改善早期髋形态直接联系的证据仍有限，需要进一步比较研究。局限性包括回顾性单中心设计的选择偏倚和可推广性限制、部分合格患者超声数据不完整导致缺失数据偏倚、缺乏同期接受产后闭合且可比较新生儿超声筛查的脊柱裂对照组、国际转诊人群未系统记录种族、随访数据仅部分髋、与一般人群比较基于异质性已发表队列。未来研究第一需要检验结果可重复性，需发表实施产前手术后早期髋监测的脊柱裂队列数据以比较；第二需涵盖并平衡连续监测和照护，从出生到骨骼成熟进行长期评估，以评价该方法长期获益。

研究结论翻译。总体而言，该研究的结果显示，产前手术的脊柱裂患儿与一般人群在出生后早期髋发育不良率方面无显著差异。该结果还强调早期干预改善髋状态的潜力，并显示在功能水平较高的脊柱裂患者中髋发育不良的一致趋势。未来研究需关注该人群髋关节的进一步放射学发展。为制定有效的筛查和骨科干预策略，需要更好地理解脊柱裂患者出生时髋发育不良的患病率、影响因素及其后续发展，以及长期治疗反应。