酮咯酸、生育酚和氯屈膦酸治疗放射性骨坏死? 临床疗效：系统评价与荟萃分析

《Journal of Oral and Maxillofacial Surgery》：Clinical Efficacy of Pentoxifylline, Tocopherol, and Clodronate Therapy for Osteoradionecrosis: A Systematic Review and Meta-Analysis

　　

摘要

背景

颌骨放射性坏死（ORN）是放射治疗的并发症，其最佳治疗方法在国际文献中已讨论了数十年。己酮可可碱、维生素E和氯屈膦酸盐（PENTOCLO）疗法在管理ORN方面显示出希望，但临床证据仍缺乏科学依据。

目的

评估PENTOCLO对头颈部癌症相关ORN的临床疗效，重点关注黏膜愈合情况和治疗时长，以指导未来的随机对照试验。

数据来源

通过PubMed、CINAHL、Embase、Cochrane CENTRAL、Web of Science和Google Scholar检索了2005年至2025年8月期间发表的文章。

研究选择

符合条件的研究是经过同行评审的英文文章，研究对象为主要接受PENTOCLO治疗的头颈部癌症患者。病例报告、专家意见和仅提供摘要的出版物被排除在外。

数据提取与综述

按照PRISMA指南，两名审稿人提取数据并使用ROBINS-I方法评估偏倚风险。利用已发表的汇总生存数据重建个体层面的事件发生时间和审查数据，进而生成Kaplan–Meier生存模型。

主要结果和衡量指标

以事件发生时间为指标，分析完全黏膜愈合情况，以估计中位愈合时间和累积愈合趋势。

结果

共有六项观察性研究符合纳入标准（总样本量N = 303人；其中192人接受PENTOCLO治疗；平均年龄55.0–65.0岁；男性占78.5%）。三项研究提供了可用于Kaplan–Meier分析的事件发生时间数据（研究样本量n = 99人）。汇总后的黏膜完全愈合中位时间为9.0个月（IQR：6.0–28.0个月），6个月时未愈合的比例从70.7%下降到36个月时的6.3%。完全愈合的比例范围为35.2%至100%；病理骨折平均需要40.1个月的治疗时间。偏倚风险为严重（n = 3）至极严重（n = 3），且所有研究均未设置未治疗对照组。

结论与意义

接受PENTOCLO治疗的患者表现出黏膜愈合的进展。然而，由于缺乏对照组，这些观察性结果仅描述了单一治疗组的愈合情况，无法体现治疗效果的 comparability（比较性），这突显了进行随机对照试验的必要性。

引言

颌骨放射性坏死（ORN）是接受头颈部癌症放疗的少数患者会遇到的真实且不良的并发症。它指的是在至少三个月的时间内未愈合的暴露、受辐射且失去生机的骨组织，且该区域不存在局部肿瘤病变。¹ORN逐渐恶化，会导致慢性疼痛、开口困难、病理性骨折和口皮肤瘘管，严重影响生活质量。^{2, 3}尽管有强度调制放疗（IMRT）等技术进步，ORN仍是一个持续的临床难题。一项针对口腔癌（头颈部最常见的病变类型）患者的最新荟萃分析估计ORN的发生率为8.0%（95% CI: 6.0%至11.0%），⁴而使用传统放疗技术的研究则报告的发生率在4%至7%之间。⁵总体而言，ORN的发病率通常在5%至15%之间。⁶

历史上，ORN的病理机制尚不明确。1983年，Marx提出放射诱导的动脉内膜炎会导致组织缺氧、细胞减少和血管生成不足（3H状态），使组织无法满足代谢需求，感染则作为次要因素。⁷这一理论催生了Marx方案，即在手术前使用高压氧治疗（HBO）。早期研究显示，放疗后的组织血管密度约为正常情况的30%，而HBO可使血管密度恢复到正常情况的80%左右。^{8, 9}

2004年，Delanian和Lefaix提出根本问题是放射诱导的纤维化。在该理论中，自由基和细胞因子引发的不可控组织纤维化使成纤维细胞转变为增殖性肌成纤维细胞，取代死亡的成骨细胞。^{10, 11}基于这一认识，Delanian及其同事使用己酮可可碱（一种改善血液流动的药物和TNF-α抑制剂）和维生素E（强效抗氧化剂）（PENTO）进行治疗。¹²2005年，加入抑制破骨细胞的双膦酸盐氯屈膦酸盐，形成了PENTOCLO方案，进一步促进骨修复。^{13, 14}

越来越多的观察性研究报道PENTOCLO具有较高的临床疗效。^{15, 16, 17, 18, 19}然而，这些证据受到方法学局限性和缺乏大规模随机对照试验（RCT）的制约。^{20, 21}此外，现有的系统评价往往存在较大异质性，未能对PENTOCLO的疗效进行荟萃分析，或将医学治疗和手术治疗混合在一起。^{22, 23, 24, 25}据我们所知，本评价将是首项专门针对PENTOCLO疗法的观察性研究结果进行荟萃分析的研究，排除了病例报告。

本系统评价和事件发生时间荟萃分析提供了关于PENTOCLO治疗头颈部癌症相关ORN的描述性总结。由于缺乏对照组，本研究未进行正式的假设检验。具体目标包括量化黏膜愈合动力学和中位愈合时间，详细说明用药剂量和治疗时长，评估不良反应，并为未来随机对照试验（RCT）的设计提供参考。

部分摘录

材料与方法

本评价遵循PRISMA 2020指南进行。²⁶由于这是一项系统评价和荟萃分析，因此无需机构审查委员会（IRB）的审批。

研究选择

最初在Medline、PubMed、CINAHL、Embase、Cochrane Central、Web of Science和Google Scholar中搜索到359条记录（图1）。通过手动查阅相关系统评价的参考文献列表，又找到了5条记录，总共有364条记录。在筛选这些记录后，剔除112条重复记录（占30.8%），剩下252条独特记录用于标题和摘要的进一步筛选。

讨论

本系统评价和荟萃分析旨在评估PENTOCLO治疗ORN的临床疗效，描述治疗结果和方案差异，并识别现有证据中的局限性，以指导未来的随机对照试验。总体而言，研究结果表明PENTOCLO可促进ORN的愈合，重建的事件发生时间分析显示黏膜完全愈合的中位时间约为9个月。

问题：

己酮可可碱、维生素E和氯屈膦酸盐（PENTOCLO）治疗颌骨放射性坏死时，报道的愈合效果如何？

发现：

六项观察性研究发现黏膜完全愈合的中位时间为9个月；然而，所有研究均存在严重的或极严重的偏倚风险，并且缺乏未治疗对照组。

意义：

PENTOCLO与组织愈合的进展有关，但其相对疗效尚未得到证实。

作者：Matthew Woliansky | Cheryl Chen | James Badlani

阿德莱德皇家医院