DCLK1通过磷酸化KATNA1抑制微管切割以调控神经突生长：脊髓损伤的潜在治疗靶点

《Communications Biology》：Inhibition of DCLK1 promotes spinal cord injury recovery: implications for KATNA1 phosphorylation in microtubule-dependent neurite outgrowth

　　

摘要

脊髓损伤（SCI）后的功能恢复仍然是一个挑战，需要寻找治疗靶点。在此，我们证明双皮质素样激酶1（DCLK1）在小鼠脊髓损伤后表达上调。使用DCLK1-IN-1对DCLK1进行药理学抑制可改善运动功能恢复，减少胶质瘢痕形成和纤维化，并保护损伤部位的神经元。在机制方面，我们确定了微管切割蛋白KATNA1为DCLK1的下游靶点。DCLK1直接在苏氨酸118位（T118）磷酸化KATNA1，从而抑制其微管切割活性。DCLK1过表达抑制了KATNA1功能，而DCLK1基因沉默或抑制则增强了KATNA1功能。T118D突变降低了KATNA1活性，而T118A突变则抵抗DCLK1介导的抑制作用。在神经元中，DCLK1抑制了KATNA1诱导的神经突生长，而DCLK1抑制则恢复了这一效应。综上所述，这些结果表明DCLK1是脊髓损伤的一个有前景的治疗靶点，并揭示了一种DCLK1通过调控KATNA1磷酸化来调节微管切割和神经突生长的机制。