HIV/HCV共感染者启动直接抗病毒药物（DAA）后1年心脏代谢生物标志物变化：HbA1c、总胆固醇、LDL、HDL与ASCVD风险评分的巢式暴露匹配研究

《HIV Medicine》：Changes in cardiometabolic biomarkers 1?year after direct acting antiviral therapy for hepatitis C virus co-infection among people with HIV

　　

目的：在HIV合并HCV感染人群中，研究人员评估了启动DAA后12个月时HbA_1c（haemoglobin A1c）、TC（total cholesterol）、LDL（low-density lipoprotein）、HDL（high-density lipoprotein）和ASCVD（atherosclerotic cardiovascular disease）风险评分的差异，比较启动DAA的HIV感染者与未启动DAA者，以探索DAA在HCV清除之外的效用。

方法：利用NA-ACCORD和Mass General Brigham HIV队列中2014年1月1日至2022年12月31日期间接受ART（antiretroviral therapy）的年龄≥18岁HIV感染者的巢式暴露匹配研究，通过可检测血浆HCV RNA识别HIV/HCV共感染者。将启动DAA的HIV感染者与未启动DAA的HIV感染者按1:1匹配。多变量线性回归模型估计12个月时HbA_1c（N=2374）、TC（N=3418）和ASCVD风险评分（N=488），比较启动DAA与未启动DAA的HIV感染者。

结果：研究人员未发现启动DAA者与未启动DAA者在12个月时平均HbA_1c存在显著差异（β：0.00%，95%置信区间[CI] ?0.09%至0.08%）。启动DAA者12个月时平均TC高13 mg/dL（95% CI 11–16 mg/dL），主要由LDL升高所致。启动DAA者与未启动DAA者相比，12个月时平均ASCVD风险评分无显著差异（β：1.10，95% CI ?0.09至2.20）。

结论：HIV/HCV感染者启动DAA后，与未启动DAA的HIV/HCV共感染者相比，12个月时HbA_1c或ASCVD风险评分无统计学显著差异。然而，DAA治疗后12个月TC和LDL水平升高。

研究背景：HIV（human immunodeficiency virus，人类免疫缺陷病毒）合并HCV（hepatitis C virus，丙型肝炎病毒）感染者因肝相关死亡率高，被优先启动DAA（direct acting antiviral，直接抗病毒药物）。DAA可及8年后，符合条件者与已启动者之间的治疗差距缩小至6%，但即使HIV感染者获得HCV治愈，肝外表现是否持续仍存疑问。HIV/HCV共感染者较无HCV的HIV感染者更易出现代谢并发症，包括DM（diabetes mellitus，糖尿病）、CKD（chronic kidney disease，慢性肾脏病）和CVD（cardiovascular disease，心血管疾病）。超过33 000名HIV感染者的meta分析发现，HCV共感染与CVD增加24%–33%相关。吸烟、高血压等传统CVD危险因素在HIV/HCV共感染者中更普遍。HIV和HCV均为慢性感染，导致持续炎症，二者联合可能协同促进CVD风险，但能否通过DAA逆转尚不清楚。代谢生物标志物对心脏代谢病危险分层、诊断和治疗监测重要。HbA_1c（haemoglobin A1c，糖化血红蛋白A_1c）反映约3个月平均血糖，是DM诊断和管理生物标志物；TC（total cholesterol，总胆固醇）包括HDL（high-density lipoprotein，高密度脂蛋白）和LDL（low-density lipoprotein，低密度脂蛋白）等，LDL可预测动脉粥样硬化斑块形成；ASCVD（atherosclerotic cardiovascular disease，动脉粥样硬化性心血管疾病）风险评分利用九个人口学和临床因素估计个体10年主要心血管事件风险。研究目的是估计DAA启动后12个月HbA_1c、TC、HDL、LDL和ASCVD风险评分差异，比较DAA启动者与未启动DAA的HIV/HCV共感染者。

研究人员开展的研究与结论及意义：研究人员利用NA-ACCORD（North American AIDS Cohort Collaboration on Research and Design，北美艾滋病队列研究与设计合作）和Mass General Brigham HIV队列，开展巢式暴露匹配研究。结论：与未启动DAA者相比，DAA启动者12个月时HbA_1c或ASCVD风险评分无统计学显著差异，但TC和LDL升高。意义：HIV/HCV感染者CVD风险增加，描述DAA治疗后风险可改善风险分层并为预防性干预提供信息；同时提示需更长随访评估DAA是否影响长期CVD发生率。

关键技术方法概述：研究人员从NA-ACCORD和Mass General Brigham HIV队列纳入2014年1月1日至2022年12月31日期间年龄≥18岁、接受ART（antiretroviral therapy，抗逆转录病毒治疗）且血浆HCV RNA可检测的HIV感染者。排除2014年前自发清除HCV者；2014年后自发清除者观察至清除。按DAA启动状态1:1匹配，匹配年龄±10岁、出生性别、种族/民族，允许队列内和队列间匹配。基线测量取DAA启动前12个月至启动后<3个月最接近日期，12个月测量取启动后3–18个月最接近12个月。HbA_1c、TC、LDL、HDL由实验室结果确定，ASCVD风险评分用汇总队列方程估计。采用多变量线性回归，调整基线结局、他汀处方、CKD、DM、CD4⁺计数、临床AIDS诊断、FIB-4（Fibrosis-4）评分、基线HIV RNA、HIV获得风险组和队列，使用聚类稳健标准误、限制性立方样条和多重插补。HbA_1c、TC、ASCVD分析样本分别为2374、3418和488人。

研究结果：
DAA启动对血红蛋白A_1c的影响
在2374名HIV感染者中评估DAA启动后12个月HbA_1c差异（中位11.7个月，IQR 9.1–13.4）。中位年龄60岁，91%男性，57%非西班牙裔黑人，29%非西班牙裔白人。DAA启动者基线中位CD4⁺计数537 cells/mm³高于未启动者474 cells/mm³，HIV RNA抑制率96% vs 81%；DM诊断相似（40% vs 38%）。1187名DAA启动者中，1143名（96%）在随后1年内至少检测一次HCV RNA，1105名（97%）HCV RNA不可检测。基线中位HbA_1c相似，12个月两组中位HbA_1c均无变化。多变量模型显示12个月平均HbA_1c无差异（β：0.00%，95%CI ?0.09%至0.08%）。基线糖尿病者12个月HbA_1c高于无糖尿病者。

DAA启动对胆固醇的影响
在3418名HIV感染者中评估TC（中位11.8个月，IQR 9.1–13.5）。中位年龄60岁，91%男性，55%非西班牙裔黑人。DAA启动者基线中位CD4⁺计数539 cells/mm³高于未启动者473 cells/mm³，HIV抑制率97% vs 80%。1709名DAA启动者中，1641名（96%）有HCV RNA检测，1598名（97%）不可检测。基线中位TC相似；12个月未启动者中位TC未变，启动者升高。多变量模型中DAA启动者12个月平均TC高13.0 mg/dL（95%CI 11.0–16.0），主要由LDL高11.0 mg/dL（95%CI 9.0–13.0）驱动，HDL无差异（0.1 mg/dL，95%CI ?0.9至1.0）。女性平均TC增加高于男性；基线FIB-4>3.25者平均TC较FIB-4<1.45者降低。较高比例DAA启动者（17% vs 8%）从基线正常胆固醇<200 mg/dL升至12个月≥200 mg/dL异常；18% vs 10%从200–239 mg/dL边缘高升至>240 mg/dL高。DAA启动者更可能12个月增重>5 lbs（30% vs 26%），更不可能减重>5 lbs（19% vs 25%）。

DAA启动对ASCVD风险评分的影响
在488名HIV感染者中评估ASCVD风险评分（中位12.1个月，IQR 10.0–13.45）。中位年龄55岁，71%男性；注射吸毒是主要HIV获得风险（43% DAA启动者 vs 39%未启动者）。DAA启动者基线CD4⁺更高、HIV RNA抑制比例更高。244名DAA启动者中，235名（96%）有HCV RNA检测，230名（98%）不可检测。ASCVD风险评分分布基线和12个月无差异。中位基线评分相似；12个月两组中位评分均增加。多变量模型无差异（β：1.1，95%CI ?0.09至2.20）。基线CKD者12个月ASCVD风险评分更高。

讨论部分总结：尽管DAA可达到高HCV治愈率，HIV/HCV共感染者治疗后仍可能有肝外表现，包括心脏代谢风险。既往无HIV的HCV患者研究显示DAA降低心血管事件风险，但据研究人员所知，尚无研究评估DAA对HIV患者心血管事件影响。因心脏代谢结局潜伏期长，研究人员评估生物标志物和ASCVD风险评分作为CVD早期指标。与未启动DAA者比，未发现HbA_1c或ASCVD风险评分显著变化，TC增加主要由LDL增加。HCV治疗与DM风险关联未知，无HIV研究结果冲突；在HIV中未发现HbA_1c变化，提示DAA治疗与DM无关联。HIV患者血脂代谢改变，脂蛋白水平升高，但HCV共感染可减弱；HIV/HCV共感染者TC和LDL较低。理论包括HCV直接利用脂质促进病毒复制和脂病毒颗粒分泌，以及HCV相关肝损伤严重度与LDL降低相关、肝损伤可能损害脂蛋白合成。与未启动DAA者比，DAA者12个月TC增加，LDL增加，HDL无变化，与此前88人HIV/HCV共感染研究一致。DAA治疗还与体重增加相关，可能恶化代谢，为TC增加提供替代解释。超过11000名美国退伍军人队列发现HCV治愈后2年超过50%体重增加，提示多因素包括HCV病毒血症相关慢性炎症去除、营养摄入增加和肝合成功能改善。HIV ART启动后体重增加也常见，多因素。12个月，DAA启动者5 lbs增重更常见，未启动者5 lbs减重更常见，与既往发现一致。ASCVD风险评分由ACC/AHA推荐预测10年主要CVD事件，但仅限传统CVD危险因素，可能低估HIV患者风险。因计算所需数据，ASCVD样本较小，更年轻、女性比例更高、注射吸毒为HIV获得风险比例更高。未发现HIV/HCV共感染者启动DAA后12个月ASCVD风险评分变化。无HIV的HCV研究显示DAA启动后ASCVD风险评分无变化或增加，主要归因于脂质参数增加；但DAA治疗者与未治疗者比心血管事件减少。因此ASCVD风险评分无变化可能不预测心血管事件，强调未来需评估心血管事件和DAA后脂质参数增加的临床相关性。匹配后DAA启动者更可能有不可检测HIV病毒载量、更高CD4⁺、较少既往AIDS定义疾病。差异可能因求医行为和社会结构照护障碍；DAA启动差异仍存在。低CD4⁺和可检测HIV病毒血症者CVD事件发生率更高，因此未启动DAA者可能经历更多CVD事件。局限性：NA-ACCORD仅纳入链接到照护者，Mass General Brigham HIV队列仅持续访问照护者，无法推断从未获得HIV照护者。DAA 2015年广泛可及，随访短，12个月可能太短观察显著差异。因短期随访和CVD潜伏期，选择生物标志物预测CVD风险，但需更长随访评估CVD结局。启动DAA者无论是否HCV治愈均纳入，但三个研究人群中DAA启动后1年内有测量者97% HCV RNA不可检测。每个结局模型使用自己的研究人群，不同数据需求导致不同研究人群。残余混杂可能影响关联，特别是社会经济地位、家族史/遗传因素、酒精使用、额外合并症和ART方案；ART方案未纳入因不同队列确认差异。优势：按年龄、性别和种族/民族匹配减少混杂风险并提高效率；连接NA-ACCORD与Mass General Brigham HIV队列提供所需样本量。

结论翻译：由于HIV合并HCV感染者发生CVD风险增加，描述DAA治疗后的这种风险可改善风险分层并为预防性干预提供信息。研究人员未发现HbA_1c和ASCVD风险评分在基线与12个月随访测量之间的差异，并发现启动DAA的HIV/HCV感染者与未启动DAA者相比TC和LDL增加。需要更长期随访的进一步研究评估DAA是否影响HIV合并HCV感染者CVD的长期发生率。