《Immunology》：Neuro-Immune Interactions in the Tumour Microenvironment: Implications for Cancer Progression and Treatment
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神经系统和免疫系统曾被视为独立的生物网络，但现已明确二者在调控癌症发生、进展及治疗应答方面密切相关。神经结构浸润肿瘤微环境（tumour microenvironment, TME），并与免疫细胞通讯，影响肿瘤生长、侵袭和转移播散等关键过程。通过神经递质（ne
神经系统和免疫系统曾被视为独立的生物网络，但现已明确二者在调控癌症发生、进展及治疗应答方面密切相关。神经结构浸润肿瘤微环境（tumour microenvironment, TME），并与免疫细胞通讯，影响肿瘤生长、侵袭和转移播散等关键过程。通过神经递质（neurotransmitters）、神经肽（neuropeptides）以及外周组织与大脑之间的持续信号传导，神经影响免疫细胞的募集、活性及整体免疫平衡。心理应激（psychological stress）、昼夜节律紊乱（circadian rhythm disturbances）和肠-脑通讯（gut–brain communication）等因素进一步塑造抗肿瘤免疫应答，凸显了这些交互作用的复杂性。研究表明，神经元信号不仅参与癌症相关症状（如疼痛）的发生，还影响化疗、放疗和免疫治疗的疗效。神经生物标志物可能具有预后价值，而靶向神经通路的干预措施有望增强抗肿瘤免疫。然而，目前仍面临重大挑战，包括细胞异质性、动态的时空交互作用以及现有实验模型的局限性。分子技术、生物信息学和跨学科研究的持续进展对于阐明这些机制至关重要。探索神经-免疫-癌症界面为开发融合神经科学、免疫学和肿瘤学的创新治疗策略提供了重要潜力，有望提高患者生存率和生活质量。
主体内容总结
1 引言
神经系统和免疫系统构成高度互联的调控网络，共同维持稳态并影响宿主防御。神经信号可改变免疫细胞的运输和功能，而免疫介质亦可改变神经活动，形成双向通讯，对癌症发生和进展具有重要影响。传统上，肿瘤微环境被描述为肿瘤细胞周围的局部环境，是由恶性细胞、免疫和基质细胞群、成纤维细胞、内皮细胞、细胞外基质成分及多种分泌分子组成的动态复杂生态系统。然而，该环境中神经元素的贡献长期未受到充分关注。研究已证明神经纤维浸润肿瘤微环境，与免疫细胞共存并共同影响肿瘤增殖、侵袭和转移播散。在肿瘤发生的早期阶段，神经系统或免疫系统的功能失调可能使转化细胞逃避免疫监视，从而增强其生存和扩张能力。随着肿瘤发展，神经结构可能提供支持性微环境，而细胞毒性T细胞逐渐丧失效应功能并获得耗竭表型。尽管证据日益增多，神经通路调控肿瘤内免疫应答的机制仍仅被部分理解。
2 神经对免疫系统的调控
造血和淋巴器官广泛接受神经支配，为神经和免疫细胞之间的持续通讯提供了结构基础。感觉神经纤维和交感神经纤维（包括含CGRP的神经元）支配淋巴结、脾脏、骨髓和胸腺等淋巴和造血器官。肾上腺素能神经支配通过去甲肾上腺素（norepinephrine, NE）介导的β-肾上腺素能受体信号直接影响淋巴结活动。实验研究表明，刺激大脑奖赏回路可激活交感神经系统，降低骨髓来源髓系细胞的免疫抑制活性，从而减缓肿瘤进展。外周炎症信号可激活中枢自主神经回路，包括孤束核、后区、杏仁核、下丘脑及调控免疫细胞运输和功能的交感通路。在乳腺癌模型中，肿瘤进展与焦虑相关行为增加相关，杏仁核内促肾上腺皮质激素释放激素神经元的激活促进乳腺肿瘤微环境中交感神经纤维的生长，而抑制该通路可显著抑制肿瘤进展。
3 中枢神经系统肿瘤中的神经免疫调控
脑膜淋巴管将脑脊液、抗原和免疫细胞引流至深部颈淋巴结，将中枢神经系统免疫监视与外周适应性免疫连接起来。颅骨骨髓通道向脑膜供应免疫细胞群，包括巨噬细胞、树突状细胞、T细胞和B细胞。小胶质细胞是大脑主要的常驻免疫细胞，可呈递抗原并产生炎症介质。胶质瘤进展破坏血脑屏障（blood–brain barrier, BBB），允许T细胞、B细胞、巨噬细胞和髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells, MDSCs）浸润。缺氧肿瘤核心内的T细胞常表现出更显著的耗竭特征。胶质瘤相关小胶质细胞和巨噬细胞常获得M2样表型，释放IL-10、表皮生长因子和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）等细胞因子和生长因子，促进肿瘤扩张和血管生成。单核细胞来源巨噬细胞（monocyte-derived macrophages, MDMs）是胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme, GBM）中主要的免疫抑制群体，通过组蛋白乳酰化机制抑制T细胞功能。PERK–ATF4信号通路的激活上调葡萄糖转运蛋白GLUT1表达，进一步增强MDMs的糖酵解代谢。自然杀伤（natural killer, NK）细胞在胶质瘤中功能常受损，主要归因于TGF-β和IL-10等免疫抑制性细胞因子的高浓度存在。调节性T细胞（regulatory T cells, Tregs）是胶质瘤免疫抑制的重要贡献者，其丰度与脑肿瘤WHO分级正相关。B细胞可通过PD-L1表达及分泌IL-10和TGF-β获得免疫抑制功能。树突状细胞（dendritic cells, DCs）在胶质瘤中成熟受损，细胞因子产生转向Th2型优势谱。中缝背核来源的血清素能神经元投射至皮层区域，通过组蛋白血清素化修饰促进室管膜瘤生长。
4 外周神经与肿瘤免疫微环境调控
感觉神经元通过释放降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide, CGRP）和P物质（substance P, SP）介导免疫监视和炎症调控。SP通过神经激肽-1受体（neurokinin-1 receptor, NK-1R）信号促进骨髓干细胞活性、增强T细胞存活并刺激巨噬细胞释放促炎细胞因子。CGRP发挥情境依赖的免疫调节作用，可抑制巨噬细胞和树突状细胞的细胞因子产生及抗原呈递。在口腔癌中，αCGRP阳性感觉纤维和RAMP1表达免疫细胞富集于肿瘤微环境。CGRP信号缺失可增加CD4?、CD8?和NK细胞浸润并减少肿瘤生长。在黑色素瘤中，CGRP阳性感觉神经元通过RAMP1信号通路促进CD8? T细胞耗竭，RAMP1阳性CD8? T细胞浸润增加与较差临床结局相关。去甲肾上腺素是交感神经系统的主要神经递质，通过β-肾上腺素能受体信号促进髓系细胞产生免疫调节细胞因子IL-6和IL-8。β-肾上腺素能信号诱导巨噬细胞分泌VEGF、基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases, MMPs）、IL-6和TGF-β等免疫抑制和肿瘤支持介质。异丙肾上腺素暴露增加MDSCs中精氨酸酶-1（ARG1）和PD-L1表达，β-受体阻滞剂普萘洛尔可逆转这些效应。在胰腺癌模型中，去甲肾上腺素暴露降低主要组织相容性复合体I类（MHC-I）分子和共刺激分子B7-1表达，同时增加吲哚胺-2,3-双加氧酶和B7-H1表达。副交感神经的主要神经递质乙酰胆碱（acetylcholine, ACh）通过毒蕈碱型乙酰胆碱受体（muscarinic acetylcholine receptors, mAChRs）发挥免疫调节作用。双侧膈下迷走神经切断术加速胰腺导管腺癌的增殖和侵袭，而毒蕈碱激动剂氯贝胆碱通过mAChR依赖性途径抑制肿瘤生长。迷走神经信号促进脾脏记忆T细胞释放三叶因子2（Trefoil Factor 2, TFF2），抑制炎症并预防结直肠癌发展。GABA通过GABA受体促进产生IL-10的巨噬细胞并直接抑制CD8? T细胞功能。血清素通过影响T细胞活性和PD-L1调控影响抗肿瘤免疫。多巴胺能信号根据受体亚型和肿瘤情境可抑制或增强抗肿瘤免疫。组胺信号可促进免疫抑制性巨噬细胞状态和检查点表达，H1受体阻断可增强PD-1靶向治疗。胶质细胞源性神经营养因子（glial cell line-derived neurotrophic factor, GDNF）通过激活JAK2–STAT1信号通路上调肿瘤细胞PD-L1表达。N-乙酰天冬氨酸（N-acetylaspartate, NAA）通过PCAF依赖性层粘连蛋白A第542位赖氨酸乙酰化干扰免疫突触形成，损害NK细胞和CD8? T细胞的细胞毒功能。施万细胞通过分泌CCL2等趋化因子促进髓源性抑制细胞募集，在黑色素瘤中促进肿瘤相关巨噬细胞向M2表型极化。外周神经内分泌细胞通过CGRP、IL-33和血清素等介质与局部神经和免疫细胞通讯。小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）呈现以淋巴细胞浸润增加和髓系细胞减少为特征的免疫抑制性微环境。胰腺神经内分泌肿瘤（Pan-NENs）中PD-L1表达近乎普遍，而小肠神经内分泌肿瘤（SI-NENs）中PD-L1表达较少。不同恶性肿瘤的神经免疫景观存在显著差异：黑色素瘤中感觉神经元介导的T细胞耗竭机制尤为突出，GBM中髓系主导的免疫抑制更为显著，胰腺癌中自主神经-基质-免疫交互作用具有特别重要性。
5 昼夜节律与肿瘤免疫
昼夜节律是由神经系统调控的内在生物计时系统，由位于下丘脑的视交叉上核（suprachiasmatic nucleus, SCN）作为主要昼夜节律起搏器。SCN通过自主神经系统信号调控免疫细胞的每日运输模式，通过皮质醇和肾上腺素等神经内分泌介质调节T细胞群体的节律性变化。昼夜节律振荡由BMAL1和CLOCK等核心时钟基因通过转录-翻译反馈环路控制。昼夜节律紊乱与癌症发生和转移风险增加相关，通过调控DNA修复、凋亡和细胞周期进程等基本细胞过程影响肿瘤生物学。昼夜节律紊乱可重塑肿瘤免疫微环境，促进巨噬细胞向抗炎表型极化并减少细胞毒性CD8? T细胞浸润。在胶质母细胞瘤和黑色素瘤中，CLOCK和BMAL1等时钟调控基因影响肿瘤微环境中免疫细胞群体的行为。巨噬细胞中BMAL1控制缺氧诱导因子1α（HIF1α）、活性氧积累和促炎细胞因子产生相关过程，BMAL1功能缺失与肿瘤加速生长相关。
