基于整合生物信息学、机器学习及网络药理学探讨灵芝针对 EB 病毒介导的弥漫大 B 细胞淋巴瘤的潜在多靶点抑制机制

《JOURNAL OF FOOD SCIENCE》：Exploring Potential Multi-Target Inhibition Mechanisms of Ganoderma lucidum Against EBV-Mediated DLBCL Using Integrative Bioinformatics, Machine Learning, and Network Pharmacology Approaches

　　

摘要

EB病毒（EBV）相关的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一项重大临床挑战，且靶向治疗选择有限。尽管已知灵芝（Ganoderma lucidum）具有抗病毒和抗癌特性，但其针对EBV介导的DLBCL的具体分子机制尚未被探索。因此，本研究旨在通过整合1046种化合物的吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADMET）特征分析；基于网络药理学的靶点识别；利用来自癌症基因组图谱（TCGA）和基因型-组织表达（GTEx）数据库的DLBCL患者转录组学评估（n = 47个肿瘤样本，n = 337个正常样本）；分子对接；密度泛函理论（DFT）计算；基于机器学习的活性预测、分子动力学（MD）模拟；以及分子力学Poisson-Boltzmann表面积（MM-PBSA）结合自由能计算，来探究灵芝化合物对EBV相关DLBCL的潜在多靶点抑制机制。其中8种化合物（考比新、黄精素、紫檀芪素、山柰酚、异鼠李素、月桂酸、胡椒酮醇和维生素D3）显示出良好的ADMET特征。网络药理学分析识别出217个共同靶点，其中AKT1和BCL2在DLBCL肿瘤中显著上调。异鼠李素表现出最强的AKT1结合能力（?8.33 kcal/mol），优于对照组（?5.11 kcal/mol）；而山柰酚表现出最高的BCL2亲和力（?6.13 kcal/mol），优于对照组（?5.23 kcal/mol）。随机森林模型在AKT1上达到了0.8634 ± 0.0158的交叉验证得分，在BCL2上达到了0.8965 ± 0.0146，预测所有化合物的IC₅₀ < 1000 nM。MD模拟证实所有化合物均具有结合稳定性，均方根偏差（RMSD）< 2.5 ?。MM-PBSA计算显示，AKT1-山柰酚的结合自由能为?23.01 kcal/mol，AKT1-异鼠李素为?19.01 kcal/mol，BCL2-异鼠李素为?32.15 kcal/mol，BCL2-山柰酚为?28.97 kcal/mol，均表现出有利的结合自由能。因此，异鼠李素和山柰酚可能对AKT1和BCL2具有多靶点抑制潜力，为进一步进行体外和体内验证以及作为EBV介导的DLBCL干预的治疗候选药物提供了坚实基础。

实际应用

灵芝是一种在传统医学和功能食品领域广泛应用的药用真菌，可能作为EB病毒相关弥漫性大B细胞淋巴瘤潜在抗癌天然化合物的来源。灵芝来源的生物活性成分——异鼠李素和山柰酚——对AKT1和BCL2的多靶点作用潜力，可能使其成为基于功能性食品的抗癌治疗候选物之一。

利益冲突声明

作者声明不存在利益冲突。

数据可用性声明

本研究包含的所有数据均在补充文件中提供。如需额外数据，将根据期刊政策向所有人提供。