《Cancer Science》：Distinct Clinicogenomic Contexts of BRAF-Altered Gliomas and Glioneuronal Tumors: A Nationwide Real-World Study
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BRAF改变见于多种胶质瘤和胶质神经元肿瘤，但不同改变类别在真实世界癌症基因组分析队列中的临床基因组学背景尚未完全明确。研究人员分析了2019年6月至2026年3月在日本癌症基因组学与先进治疗中心（Center for Cancer Genomics and
BRAF改变见于多种胶质瘤和胶质神经元肿瘤，但不同改变类别在真实世界癌症基因组分析队列中的临床基因组学背景尚未完全明确。研究人员分析了2019年6月至2026年3月在日本癌症基因组学与先进治疗中心（Center for Cancer Genomics and Advanced Therapeutics, C-CAT）数据库登记的BRAF改变脑肿瘤，并利用现有临床病理学和基因组学信息进行操作性的诊断统一化。分级分层分析聚焦于BRAF p.V600E阳性的胶质瘤和胶质神经元肿瘤。在413例BRAF改变脑肿瘤中，344例经统一化后被归类为胶质瘤和胶质神经元肿瘤。在该队列中，主要改变背景包括BRAF p.V600E阳性肿瘤（n=166）、KIAA1549::BRAF融合阳性肿瘤（n=60）、单纯扩增肿瘤（n=15）以及携带其他BRAF改变的肿瘤（n=109），且部分病例存在重叠。KIAA1549::BRAF融合阳性肿瘤主要与低级别胶质瘤背景相关，尤其是毛细胞型星形细胞瘤。单纯扩增肿瘤表现出MET改变的显著富集（均为MET扩增），并伴有频繁的EGFR和TP53共改变，支持受体酪氨酸激酶扩增、拷贝数丰富的基因组背景。在118例可分级评估的BRAF p.V600E阳性胶质瘤和胶质神经元肿瘤中，CDKN2A/B纯合性缺失及TP53/ATRX改变在高分级组中富集，且高级别肿瘤的肿瘤突变负荷（tumor mutational burden, TMB）增加，但超突变表型罕见。BRAF改变类别定义了胶质瘤和胶质神经元肿瘤中不同的临床基因组学背景。这些发现凸显了全国性真实世界癌症基因组分析数据集在中枢神经系统肿瘤研究中的机遇和方法学挑战。
BRAF改变是中枢神经系统（central nervous system, CNS）肿瘤中反复出现的分子事件，涵盖KIAA1549::BRAF融合阳性低级别胶质瘤和BRAF p.V600E阳性胶质瘤等多种类型。这些肿瘤虽然共享丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）通路激活的特征，但不同BRAF改变类别可能存在于截然不同的临床基因组学背景中。BRAF p.V600E阳性胶质瘤和胶质神经元肿瘤是一组生物学异质性很强的肿瘤，包括毛细胞型星形细胞瘤（pilocytic astrocytoma, PA）、节细胞胶质瘤（ganglioglioma, GG）、多形性黄色星形细胞瘤（pleomorphic xanthoastrocytoma, PXA）、伴有MAPK通路改变的弥漫性低级别胶质瘤（diffuse low-grade glioma with MAPK pathway alterations, DLGG-MAPK）等。既往研究主要聚焦典型改变类别，而BRAF扩增、非p.V600E突变及其他重排等少见类别的临床基因组学背景认识不足。BRAF p.V600E阳性肿瘤中与级别相关的共改变图谱也未完全阐明，既往机构研究样本量有限。全国性真实世界癌症基因组分析数据库（如日本C-CAT）为研究罕见分子亚群提供了机会，但也引入了诊断异质性。因此，本研究旨在通过全国性队列刻画BRAF改变类别的生物学异质性，并分析真实世界分子数据的方法学挑战。
研究人员从日本癌症基因组学与先进治疗中心（Center for Cancer Genomics and Advanced Therapeutics, C-CAT）数据库中选取2019年6月至2026年3月登记的3714例脑肿瘤病例，筛选出413例携带BRAF改变者。检测平台包括FoundationOne CDx（F1CDx）、GenMineTOP、OncoGuide NCC Oncopanel System（NOP）和FoundationOne Liquid CDx（F1LCDx）。研究人员利用临床病理学和基因组信息实施操作性WHO诊断统一化，最终344例被归类为胶质瘤和胶质神经元肿瘤。共改变分析聚焦CDKN2A/B、TERT启动子、TP53、ATRX、PTEN、EGFR、NF1、PDGFRA和MET等基因。对可分级评估的BRAF p.V600E阳性肿瘤进行Low-grade、High-grade和Indeterminate三组分层；对BRAF单纯扩增肿瘤单独分析；并在GBM内部比较BRAF p.V600E阳性和BRAF野生型肿瘤。统计方法包括Fisher精确检验、Mann-Whitney U检验和Kruskal-Wallis检验。
总体BRAF改变图谱
在413例BRAF改变脑肿瘤中，200例为BRAF p.V600E，74例为KIAA1549::BRAF融合，26例为BRAF扩增，127例携带其他BRAF改变，部分病例存在重叠。统一化后主要改变类别包括BRAF p.V600E阳性（n=166）、KIAA1549::BRAF融合阳性（n=60）、单纯扩增（n=15）和其他BRAF改变（n=109）。不同类别的年龄分布差异显著（Kruskal-Wallis检验p=1.10×10
?23）；KIAA1549::BRAF融合阳性肿瘤呈显著儿童优势（中位年龄10.5岁），即使排除PA后仍比BRAF p.V600E阳性组年轻（中位14岁 vs 25岁，p=0.036）。
不同BRAF改变类别的基因组背景
在118例可操作分级的BRAF p.V600E阳性肿瘤中，37例为Low-grade、67例为High-grade、14例为Indeterminate（以PXA为主）。Low-grade组基因组图谱相对安静，而High-grade组显著富集CDKN2A/B改变（53.7% vs 8.1%）、TP53（17.9% vs 0%）、ATRX（19.4% vs 0%）以及TERT启动子热点突变（趋势性富集19.4% vs 5.4%）。TMB在High-grade组显著高于Low-grade组，但总体水平较低，仅1例TMB≥10突变/Mb。在GBM内部的比较中，BRAF p.V600E阳性GBM的CDKN2B缺失频率高于BRAF野生型GBM（45.0% vs 20.4%，p=0.021），而EGFR改变频率更低（5.0% vs 38.8%，p=0.0015），提示两者基因组背景不同。KIAA1549::BRAF融合阳性肿瘤主要对应低级别胶质瘤背景，尤其是PA和儿童型低级别胶质瘤。单纯BRAF扩增肿瘤（n=15）中66.7%（10/15）携带MET改变且均为MET扩增，EGFR和TP53改变也显著富集；13例可分级肿瘤中11例（84.6%）为高级别，其中合并MET扩增者88.9%为高级别，提示BRAF扩增可能产生于受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase, RTK）扩增、拷贝数富集的侵袭性背景。其他BRAF改变组（n=109）包括92例非p.V600E SNV/indel和18例非KIAA1549::BRAF重排/结构变异；重排伙伴高度异质，TRIM24::BRAF在2例高级别胶质瘤中重复出现，为唯一复发的伙伴可解析事件。
讨论总结：本研究表明，BRAF改变类别定义了胶质瘤和胶质神经元肿瘤中不同的临床基因组学背景。BRAF扩增可能在RTK扩增、拷贝数富集的背景下出现，而非典型MAPK驱动的胶质瘤亚群。高级别BRAF p.V600E阳性肿瘤中富集的CDKN2A/B、TERT、TP53和ATRX改变可能代表合作事件，而非单纯的突变负荷累积；与BRAF野生型GBM的比较支持其独特的基因组频谱。真实世界CGP数据集面临平台差异、诊断异质性等挑战，但仍验证了其在罕见CNS肿瘤亚群研究中的价值。研究结论翻译为：BRAF改变类别定义了胶质瘤和胶质神经元肿瘤中不同的临床基因组学背景；这些发现凸显了全国性真实世界癌症基因组分析数据集在中枢神经系统肿瘤研究中的机遇和方法学挑战。
