MK-1942（mGluR2负向别构调节剂）在日本健康受试者中的Ⅰ期临床研究：基于CYP2C19表型与低脂饮食影响的灵活设计评估

《Clinical and Translational Science》：A Phase 1 Study of MK-1942, a Negative Allosteric Modulator of mGluR2, in Healthy Japanese to Flexibly Assess Factors Including CYP2C19 Phenotype

　　

专业摘要翻译 MK-1942是代谢型谷氨酸受体2（metabotropic glutamate receptor 2，mGluR2）的负向别构调节剂（negative allosteric modulator，NAM），曾被研究用于阿尔茨海默病和抑郁症的治疗。采用重组人细胞色素P450酶（cytochrome P450，CYP）和基因分型人肝细胞的非临床研究提示，CYP2C19参与MK-1942的代谢。鉴于日本人群中不同CYP2C19基因多态性的高发生率，一项在日本健康受试者中开展的Ⅰ期单次和多次给药研究为确定CYP2C19表型对MK-1942临床药代动力学（pharmacokinetics，PK）的影响提供了机会。此外，由于在非日本人群中开展的首次人体（first-in-human，FIH）研究显示，高脂餐后给药可导致药物暴露量降低，该日本研究进一步考察了低脂餐对PK的影响。该研究设计具有灵活性，可根据安全性及PK数据的整体情况为多次给药队列选择剂量。在日本受试者中口服单次和多次剂量的MK-1942总体耐受性良好。空腹状态与进食（低脂餐）状态下的AUC0-inf具有可比性。单次给予MK-1942后，CYP2C19慢代谢者（poor metabolizer，PM）的AUC0-inf较快代谢者（extensive metabolizer，EM）约增加70%。因此，研究人员决定按CYP2C19表型分别进行多次给药试验，而非将不同表型合并为单一队列。与单次给药结果的预期相反，稳态暴露量在不同CYP2C19表型之间相似。这些数据支持后续全球Ⅱ期研究允许在给药前后摄入低脂餐，且无需针对任何CYP2C19表型（包括慢代谢者）进行剂量调整。

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一、研究背景与目的

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种进行性神经退行性疾病，以大脑皮层、海马及部分皮层下区域的神经元丢失为特征，是全球范围内痴呆的首要病因，影响约3500万人，也是欧美国家的主要死因之一。AD相关的神经元进行性丢失导致多种神经递质系统功能失调，包括胆碱能和谷氨酸能通路。对代谢型谷氨酸受体2（metabotropic glutamate receptor 2，mGluR2）的别构抑制被提出作为一种新机制，通过抑制突触前mGluR2对谷氨酸释放的抑制作用，提高突触间隙谷氨酸水平，有望实现临床上有意义的认知功能改善。

MK-1942是一种小分子mGluR2负向别构调节剂（negative allosteric modulator，NAM）。在非日本健康受试者中，MK-1942单次口服剂量最高12 mg或采用滴定给药方案持续28天（最高剂量50 mg每日两次）均总体耐受良好。单次口服后，中位达峰时间（t_max）为0.5～1.5小时，血浆浓度呈双相下降，估算的α相半衰期约3小时，表观终末半衰期约10～15小时。C_max和AUC_0-inf随剂量近似成比例增加。探索性食物影响评估显示，高脂餐可降低MK-1942的吸收，C_max降低52%，AUC_0-inf较空腹状态降低15%，但低脂餐的影响未被测试。

非临床数据表明CYP2C19参与MK-1942的代谢，其他参与代谢的酶尚未被确认。尽管CYP2C19对总代谢贡献的定量比例尚不确定，但来自基因分型为CYP2C19慢代谢者供体的肝细胞中，MK-1942的校正固有清除率平均比具有健全CYP2C19活性的肝细胞约低50%，这暗示CYP2C19的贡献约为50%。已知日本人群中慢代谢者（poor metabolizer，PM）的频率（18%）高于其他人群（2.7%）。因此，本研究旨在日本健康受试者中评估MK-1942的药代动力学（pharmacokinetics，PK）、安全性和耐受性，同时评估低脂餐和CYP2C19表型对MK-1942 PK的影响，为后续全球临床研究的入组/排除标准或剂量调整提供依据。

二、研究设计与方法

本研究为一项两部分、随机、安慰剂对照、单中心、双盲的Ⅰ期研究，在健康日本成年男性受试者中进行。第1部分（单次给药）包含3个队列（A、B、C），其中A和B队列纳入CYP2C19快代谢者（extensive metabolizer，EM），C队列纳入PM受试者。给药剂量依次为4 mg（A队列第1周期）、8 mg（B队列第1周期）、10 mg（B队列第2周期），均在空腹状态下进行。A队列第2周期在低脂餐（实际总热量596千卡，脂肪68.4千卡）后给药。C队列（PM受试者4 mg）在EM受试者剂量递增至10 mg获得肯定决策后开展。第2部分（多次给药）包含3个队列（D、E、F），分别纳入EM、中间代谢者（intermediate metabolizer，IM）和PM受试者，采用滴定给药方案（8 mg、15 mg、30 mg和50 mg），每日两次（BID），每个剂量水平给药7天。研究设计允许根据第1部分安全性及PK数据的整体情况，决定是否省略IM和PM队列或将不同表型合并。

血浆MK-1942浓度采用经验证的液相色谱-串联质谱法（LC–MS/MS）测定，标准曲线范围为0.200～200 ng/mL。第1部分PK采血点包括给药前及给药后0.5、1、1.5、2、3、4、6、12、24、32、48、72、96和120小时。第2部分在第1天及第7、14、21、28天（分别对应第1、2、3、4个剂量水平的稳态）进行密集PK采样。PK参数采用非房室分析方法计算，包括AUC_0-inf（单次给药）、AUC_0-12（多次给药）、C_max、表观清除率（CL/F）、t_max、表观终末半衰期和表观分布容积（Vz/F）。CYP2C19基因分型采用等位基因特异性实时聚合酶链反应（RT-PCR）检测CYP2C19基因内的单核苷酸多态性（SNPs），据此将受试者分类为超快代谢者（UM）、快代谢者（RM）、EM、IM或PM表型。安全性评估包括不良事件（AEs）、神经系统检查、哥伦比亚自杀严重程度评定量表（C-SSRS）、生命体征、12导联心电图、临床实验室检查和体格检查。

三、研究结果

3.1 受试者与人群

共48名日本受试者（第1和第2部分各24名）入组。各治疗组间在年龄、体重或体质指数方面无重大差异。D队列中1名受试者未递增至最高剂量50 mg BID，而继续维持30 mg BID。D队列中2名受试者在MK-1942 50 mg BID给药7天后观察到ALT/AST升高，出于谨慎考虑，决定F队列不递增至50 mg。

3.2 药代动力学评估

单次空腹口服给药后，MK-1942的中位t_max为2～3小时，呈双相下降，几何平均表观终末半衰期为9～14小时，暴露量随剂量近似成比例增加。CYP2C19表型影响4 mg单次给药的PK特征：PM受试者的AUC_0-inf较EM受试者高70%，而C_max在两表型间相当；PM受试者的几何平均表观终末半衰期更长（15.8小时），CL/F更低（7.02 L/h vs. 11.9 L/h）。低脂餐给药使中位t_max延迟1小时，C_max降低21%，但AUC_0-inf在空腹和进食（低脂餐）状态间相当（几何均值比0.91，90% CI 0.83～0.99）。

基于单次给药中PM vs. EM的AUC约增加70%的结果，研究人员决定对CYP2C19 EM、IM和PM人群分别进行多次给药试验。多次给药后，各队列血浆浓度在BID给药第3～4天接近稳态。8 mg BID给药7天后的暴露蓄积比（C_max、C_trough和AUC_0-12）约为1.8～3.1。稳态暴露量在8～50 mg BID剂量范围内（EM和IM）或8～30 mg BID剂量范围内（PM）近似随剂量成比例增加。尽管PM受试者在4 mg单次给药后观察到较高暴露量，但在8～30 mg BID剂量范围内多次给药后，EM、IM和PM表型受试者的稳态暴露量相似。

3.3 安全性评估

MK-1942在CYP2C19 EM健康日本受试者中单次口服最高10 mg总体耐受良好。多次给药（EM和IM：8、15、30和50 mg BID各7天；PM：8、15和30 mg BID各7天）亦总体耐受良好。未发生严重不良事件、临床关注事件或死亡。第1部分中5名受试者（20.8%）报告≥1个AE，最常见为腹泻（2名，8.3%），均为轻度且无需干预即缓解。第2部分中15名受试者（62.5%）报告≥1个AE，最常见为头晕（11名，45.8%）、恶心（5名，20.8%）、腹泻（3名，12.5%）、ALT升高和眩晕（各2名，8.3%）。除1例ALT升高外，其余AE均被认为与药物相关，均为轻度或中度且缓解。D队列中2名EM受试者在MK-1942 50 mg最终给药后观察到AST和ALT升高，程度分别达正常上限的约12倍和2.1倍，但不符合Hy's Law标准，未构成严重潜在肝损伤风险或临床关注事件。

3.4 其他MK-1942Ⅰ期研究中的CYP2C19基因分型

对三项Ⅰ期研究（总N=71，包括FIH研究和两项含健康老年受试者的多次给药研究）进行药物基因组学分析。IM与EM受试者间暴露量无显著差异；合并RM和UM受试者的AUC较EM约低27%，C_min和t_1/2分别约低32%和37%。这些差异被认为不具有临床意义。

四、讨论与结论

本研究采用灵活设计，而非传统的单次和多次给药研究，以便在第1部分完成适当的安全性和PK评估后，为多次给药部分选择剂量和人群。基于单次给药中CYP2C19 PM vs. EM的AUC显著增加（约70%），研究人员决定分别在不同CYP2C19表型人群中开展多次给药试验，以全面评估各表型的安全性和PK。这种设计可选性最大程度减少了方案修订，优化了研发速度，同时确保所有受试者的安全。

出乎意料的是，尽管4 mg单次给药后EM和PM受试者的暴露量和终末半衰期存在差异，但多次给药后各CYP2C19表型间的稳态暴露量相似。研究人员考虑CYP2C19饱和可能解释这一现象，但体外数据显示MK-1942在PM肝细胞中的代谢速率仅为EM的2倍慢，且多次给药研究中未结合血浆C_max（未结合分数fu=0.041；50 mg后未结合C_max=0.08～0.10 μM）远低于0.3 μM，提示若未结合肝浓度等于未结合血浆浓度，CYP2C19不太可能被饱和。另一种可能的解释是MK-1942 PK特征中不可忽视的个体间变异。非日本研究中RM和UM受试者暴露量数值上较低（约27%）不被认为具有临床意义。这些结果表明CYP2C19活性对MK-1942的PK具有中等程度影响，因此Ⅱ期研究仅禁止合用强效CYP2C19诱导剂。

低脂餐试验结果显示，低脂餐使中位t_max延迟1小时，C_max降低21%（高脂餐为52%），但AUC_0-inf在空腹和进食状态间相当（高脂餐较空腹降低15%）。这些结果支持后续全球Ⅱ期阿尔茨海默病研究允许在给药前后摄入低脂餐，且无需针对任何CYP2C19表型进行剂量调整。Ⅱ期研究选择的剂量为5和15 mg BID，低脂餐引起的C_max轻度降低预计不会产生临床意义或改变两个剂量水平间的剂量-反应评估。日本Ⅰ期研究中CYP2C19 PM受试者的最大耐受剂量30 mg远高于Ⅱ期研究的最高剂量15 mg。

本研究中MK-1942的AUC和C_max数值上高于非日本健康受试者，原因尚不明确，但多次给药最高30 mg（PM）或50 mg（EM和IM）均总体耐受良好，支持Ⅱ期研究不针对日本亚组调整剂量。滴定给药方案降低了头晕的发生率和严重程度。D队列中2名EM受试者在50 mg最终给药后出现非严重肝转氨酶升高，不符合Hy's Law标准，但出于对该发现的担忧，Ⅱ期研究选择的剂量低于Ⅰ期探索的最高剂量。然而，后续Ⅱ期研究中也观察到若干受试者出现类似的非严重肝功能检查异常，可能原因尚不清楚，可能与反应性代谢物或脱靶活性有关，而非基于机制的毒性，因为mGluR2不在肝脏表达。Ⅱ期试验因这些发现引发的安全性审查而被终止。回顾来看，日本Ⅰ期研究中最初观察到的肝转氨酶升高并未通过降低剂量而避免。

本研究的结论是：MK-1942在日本健康受试者中单次和多次口服给药总体耐受良好；低脂餐不影响AUC；单次给药中CYP2C19 PM表型显著增加暴露量，但多次给药后各表型间稳态暴露量相似。这些数据连同研究设计的灵活性，支持了后续全球Ⅱ期研究允许低脂餐给药且无需针对任何CYP2C19表型进行剂量调整。该研究可作为在特定亚人群中开展本地、国家特异性Ⅰ期试验的有效案例，不仅评估安全性和PK，还作为整体临床开发策略的一部分评估潜在内在和外在因素的影响。