原发性骨髓纤维化（PMF）诊断时年龄<50岁、血小板计数>450×109/L及0级骨髓纤维化独立预测>25年长期生存：217例历史队列分析

《Leukemia》：Predicting long-term survival in primary myelofibrosis

研究人员分析2001年前诊断的217例原发性骨髓纤维化（primary myelofibrosis, PMF）受试者数据，以识别诊断时与长期生存相关的协变量。41例生存超过25年。长期生存者更常为女性、年龄小于50岁，且较少出现贫血、脾肿大、血CD34⁺细胞增多、JAK2^V617F变异，更可能存在0级骨髓纤维化和血小板增多。在多变量logistic回归分析中，年龄<50岁、血小板计数>450×10⁹/L和0级骨髓纤维化独立预测长期生存。这些协变量关联在采用landmark分析的Cox回归中得到证实。长期生存者在随访期间贫血和血小板减少的累积发生率较低。在诊断时识别长期生存者为PMF提供了具有临床意义的预后信息，并可能影响治疗决策。

研究背景：世界卫生组织（World Health Organization, WHO）和国际共识分类（International Consensus Classification, ICC）将BCR::ABL1阴性经典骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferative neoplasms, MPN）分为真性红细胞增多症（polycythemia vera, PV）、原发性血小板增多症（essential thrombocythemia, ET）和原发性骨髓纤维化（primary myelofibrosis, PMF）。PMF依据骨髓组织病理可分为纤维化前（pre-fibrotic PMF, pre-PMF）和明显纤维化（overtly fibrotic PMF, overt-PMF）。二者自然史差异明显：overt-PMF总生存（overall survival, OS）中位约6—7年，pre-PMF中位OS为15—17年。传统临床-血液学变量如年龄、血红蛋白、白细胞计数、循环原始细胞和体质性症状构成国际预后评分系统（International Prognostic Scoring System, IPSS）等模型的基础，但这些变量在pre-PMF中区分能力有限，多数患者落入低危类别。因此，研究人员旨在通过刻画长期生存者表型，补充传统风险建模，识别与极佳长期结局相关的临床和生物学特征。

研究人员开展了一项回顾性观察队列研究，来源为意大利Pavia的Center for the Study of Myelofibrosis（CSM），IRCCS Policlinico S. Matteo，数据来自Pavia-CSM数据库中连续转诊并前瞻记录的患者。研究对象为2001年1月前诊断的PMF连续个体，以确保至少25年的潜在随访；诊断分类按初诊时适用的WHO标准，并依据2022修订标准重新裁定为overt-PMF或pre-PMF；排除接受异基因干细胞移植者。比较队列为同期诊断、随访≤25年且已死亡者。研究结论提示，长期生存者具有可识别的诊断时特征，诊断时识别长期生存者可为PMF提供具有临床意义的预后信息，并可能影响治疗决策。

主要关键技术方法：该研究为回顾性观察队列，样本队列来源为意大利Pavia的IRCCS Policlinico S. Matteo的CSM和Pavia-CSM数据库，纳入2001年前连续诊断的PMF患者，排除异基因干细胞移植者，比较队列为同期诊断且随访≤25年已死亡者。连续变量以中位数和范围总结，分类变量以频数和百分比表示，组间比较采用卡方检验；采用logistic回归评估基线协变量与长期生存的关联，应用受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线确定连续预测因子的最佳截断值，多变量logistic回归量化独立贡献，曲线下面积（area under the curve, AUC）评估模型判别力；采用Cox比例风险模型进行10年landmark分析以减轻永生时间偏倚；终点包括进展为活动性疾病、原始细胞转化（blast transformation, BT）、死亡和血栓事件，事件率以每100受试者年表示，并用Poisson回归及发生率比（incidence rate ratio, IRR）比较；分析使用STATISTICA?和Stata v18.5。

研究结果：

基线临床和血液学特征。共评估301例2001年前诊断的PMF患者，排除34例接受异基因干细胞移植者后，41例诊断后生存>25年被归为长期生存者，比较队列为176例同期诊断且25年内死亡者。长期生存者诊断时更年轻，中位年龄36岁对58岁，ROC确定50岁为最佳年龄阈值；无长期生存者诊断时>65岁，90%年龄<50岁，而比较队列分别为25%和26%。女性比例更高，为53%对27%。长期生存者严重贫血较少，不可触及脾肿大、正常血CD34⁺细胞计数和正常乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase, LDH）水平更常见；全部长期生存者为IPSS低危，而比较队列为31%。两组白细胞计数相近，长期生存者血小板计数更高，中位634×10⁹/L对368×10⁹/L，ROC确定血小板>450×10⁹/L为最佳判别阈值；0级骨髓纤维化更常见，53%对10%。分子方面，长期生存者JAK2^V617F变异发生率较低，为55%对69%，CALR变异比例较高但无统计学意义，为26%对14%；JAK2^V617F突变者中，长期生存者变异等位基因频率（variant allele frequency, VAF）更低，中位39%对58%，VAF<25%者比例更高，为33%对8.9%；ASXL1突变和细胞遗传学异常分布相似。治疗方面，多数接受羟基脲，少数接受ruxolitinib，羟基脲使用和脾切除率无显著差异。PMF临床变异分布差异明显，pre-PMF表型在长期生存者中更常见，为89%对38%；但11%诊断时为overt-PMF者也可长期生存。

长期生存预测因素。单变量logistic回归显示，年龄<50岁、女性、血小板计数>450×10⁹/L、0级骨髓纤维化和正常血CD34⁺细胞计数与长期生存概率升高相关。多变量分析中，三个因素保留独立预后意义：年龄<50岁（OR，21.26；95% CI，5.97—75.7）、血小板计数>450×10⁹/L（OR，2.88；95% CI，1.06—7.99）和0级骨髓纤维化（OR，3.36；95% CI，1.25—9.0）。年龄作为连续变量时，每降低10岁，长期生存概率约增加14%。多变量模型判别力较高，AUC为0.91。10年landmark Cox模型排除72例10年前死亡者后，显示年轻、无骨髓纤维化、较高血小板计数和女性仍与后续生存改善相关。

中间结局、原始细胞转化和死亡。长期生存者中位随访342个月，比较队列为99个月。在疾病修饰治疗或脾切除起始时删失后，长期生存者活动性疾病中间结局明显更少。比较队列疾病进展主要由巨脾驱动，发生率为16.03事件/100受试者年，其次为白细胞增多14.16、严重贫血12.57、循环CD34⁺细胞>100×10⁶/L为9.22。长期生存者进展模式相似但发生率显著降低：巨脾3.07、严重贫血1.94、白细胞增多1.62、CD34⁺细胞升高1.46；仅少数发生血小板减少（1/100受试者年）或白细胞减少（0.75/100受试者年）。BT差异最显著，非长期生存者为5.31对长期生存者0.48/100人年，IRR为0.09（95% CI，0.04—0.21），提示长期生存者约降低90%。全队列中位OS为11.25年。可获得死因者中，BT为首要死因（72例），其次为第二肿瘤（11例）、出血（8例）、感染（9例）和肾功能不全（5例）；死因分布无显著差异，BT占非长期生存者死亡67例（38%），长期生存者5/9例（55.5%）。

血栓发生率。从诊断前2年至末次随访，至少发生一次血栓事件者50例（23%），8例发生第二次，1例发生第三次；发生率为1.85事件/100人年（95% CI，1.40—2.43）。长期生存者粗累积血栓发生率高于非长期生存者，为41%对22%；但按每100人年计算，非长期生存者发生率更高，为2.20对1.36，反映长期生存者随访时间显著更长。总体中，动脉血栓和典型部位深静脉血栓各12事件（占所有血栓事件的21%）；多数事件（57%）为非典型部位静脉血栓，包括门静脉血栓28例、Budd–Chiari综合征2例和脑窦静脉血栓2例。长期生存者中非典型部位深静脉血栓最常见，为22%对13%，但事件数少，差异无统计学意义。

讨论部分总结：该研究刻画了PMF长期生存者的生物学和临床特征，旨在丰富当前预后框架，尤其针对常被传统评分归为低危的pre-PMF表型。与Penna et al.的分析一致，长期生存者更年轻、女性更多、CALR突变富集、贫血或血小板减少更少；高风险非驱动突变和细胞遗传学异常未显示差异。多变量logistic回归识别出年龄<50岁、0级骨髓纤维化和血小板计数>450×10⁹/L三个独立预测因素，并通过landmark Cox回归验证其稳健性。年龄<50岁是最强相关因素，讨论中提出竞争风险、炎症轴如高敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein, hs-CRP）和铁稳态如铁调素（hepcidin）等机制。血小板增多在PMF中的有利预后较少报道，但极端血小板增多>1000—1500×10⁹/L曾与生存改善相关；血小板减少是DIPSS-plus（动态国际预后评分系统-plus）不良因素，Varricchio et al.提示血小板减少MPN单核细胞可产生偏巨核细胞的干细胞并促炎。0级骨髓纤维化独立预测长期生存，而当前诊断分类将0级和1级合并于pre-PMF；单纯pre-fibrotic表型并未独立预测长期生存。长期生存者进展仍呈髓增殖特征，脾肿大显著，BT为主要死因。血栓方面，粗累积发生率长期生存者更高，但时间调整后非长期生存者更高，支持血栓与疾病严重度聚集。局限包括回顾性设计、信息缺失、记录变异、无标准化数据收集、排除移植或失访者可能造成选择偏倚，以及循环未成熟髓细胞和外周原始细胞记录不足。研究意义在于丰富PMF预后框架，提供临床可操作信息支持个体化决策；但在转化为常规实践前，需在真实世界中证明惰性PMF表型特征可重复且具临床意义。

研究结论翻译：在诊断时识别长期生存者为PMF提供了具有临床意义的预后信息，并可能影响治疗决策。