《The Lancet Regional Health - Americas》：Liver fibrosis risk, missed follow-up, and inequitable specialist referral in the All of Us Research Program: a retrospective cohort study
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背景：代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）患病率高且常未被诊断，尽管肝纤维化是肝脏相关发病率和死亡率的最强预测因子。研究人员旨在量化基于FIB-4指数的纤维化风险，并评估指南推荐的随访——FIB-4记录、确认性检测和专科转诊——在一个大型美国
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背景：代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）患病率高且常未被诊断，尽管肝纤维化是肝脏相关发病率和死亡率的最强预测因子。研究人员旨在量化基于FIB-4指数的纤维化风险，并评估指南推荐的随访——FIB-4记录、确认性检测和专科转诊——在一个大型美国队列中的实施情况。
方法：研究人员对美国“All of Us”研究计划的电子健康记录数据进行了回顾性研究。在具有足够实验室数据的35岁及以上成年人中，从常规捕获的生物标志物计算FIB-4评分，将其分类为低风险（<1.3）、临界风险（1.3–2.67；若年龄≥65岁则为2.0–2.67）或高风险（>2.67），并在社会人口学和代谢亚组中进行描述；采用Cox比例风险回归评估与主要不良肝脏结局（MALO）的关联。研究人员检查了在FIB-4指数日期后365天内FIB-4记录、确认性检测和专科转诊情况。
发现：在136,004名参与者（平均年龄60.8岁[标准差13.5]；79,365名[58.4%]女性；81,420名[59.9%]白人，21,779名[16.0%]西班牙裔或拉丁裔，20,076名[14.8%]黑人）中，26,971名（19.8%，95%置信区间19.6–20.0）具有临界风险，11,217名（8.2%，8.1–8.4）具有高FIB-4纤维化风险。心血管疾病（41.7% vs 25.6%）、高血压（30.7% vs 23.4%）和2型糖尿病（29.7% vs 27.4%）患者中风险升高更为常见，从无代谢合并症者的25.6%上升至四种合并症者的36.6%。FIB-4记录罕见，高风险参与者中接受确认性检测或转诊者不足1%；各风险类别的转诊率均较低（高风险0.19%，临界风险0.19%，低风险0.25%）。MALO发生率为高风险参与者1308例（11.7%）对比低风险参与者830例（0.8%）（校正风险比19.68，95%置信区间17.88–21.67）。
解读：常规收集的实验室数据可识别这一美国志愿者队列中大量的肝纤维化风险，但指南推荐的随访并不常见。自动化风险计算和反射式检测路径等实施策略可减少早期诊断和干预机会的错失。
资助：本研究未获得特定资助。
一、研究背景与现存问题
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）以肝脏脂质过度蓄积为特征，全球成人患病率估计为37.8%。MASLD患者中约10–20%可进展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），3–5%预计在20年内发展为肝硬化。在美国，MASH患病率估计为5–5.8%，且预计持续上升。MASLD的经济负担巨大，仅在美国年花费至少1000亿美元。肝纤维化是MASLD患者肝脏相关事件和死亡的最强组织学预测因子。然而，肝活检有创、昂贵且存在2.44%的主要并发症发生率，不适合用于一般人群。FIB-4指数作为一种简单、廉价且指南推荐的一线无创检测工具，可用于初级保健和内分泌科排除晚期纤维化。尽管FIB-4自2018年起已纳入美国指南，但关于这些推荐在真实世界医疗系统中如何实施的大规模证据仍然有限。既往研究多基于NHANES等全国代表性调查，但缺乏利用常规收集的电子健康记录（EHR）数据，将实验室数据、转诊和下游临床行动联系起来评估肝脏疾病护理级联缺口的大型纵向队列研究。
二、研究设计与方法
研究人员开展了一项探索性、回顾性、观察性研究，利用美国“All of Us”研究计划的数据，该计划是一个旨在改善美国精准医学的大型纵向队列研究。数据来自v8版本数据集，涵盖截至2023年10月1日的参与者入组情况，研究人群为633,547人。分析队列为136,004名具有足够实验室数据、年龄≥35岁的成年人。研究人员使用R Studio v2024.04.0计算FIB-4评分，公式为（年龄[岁]×AST[U/L]）/（血小板计数[109/L]×√ALT[U/L]），采用30天配对窗口提取生物标志物值。FIB-4风险分层采用标准阈值：<1.3为低风险，1.3–2.67（年龄≥65岁者为2.0–2.67）为临界风险，>2.67为高风险。统计分析包括频率统计、Pearson卡方检验、逻辑回归评估横断面关联，以及Cox比例风险回归评估MALO风险。临床随访模式分析中，研究人员从EHR中识别消化内科、肝病科、内分泌科相关转诊，并限定在FIB-4指数日期前后365天内。MALO定义为FIB-4指数日期后首次记录的肝硬化、肝性脑病、腹水、食管静脉曲张、肝细胞癌或肝衰竭。
三、研究结果
队列特征与FIB-4风险分布：在136,004名参与者中（平均年龄60.8岁，58.4%女性，59.9%白人），97,816名（71.9%）被分类为低纤维化风险，26,971名（19.8%）为临界风险，11,217名（8.2%）为高风险。FIB-4中位评分为1.2。
社会人口学差异：FIB-4风险升高在男性中较女性更常见（35.2% vs 23.1%，比值比1.81），且随年龄急剧增加，从35–44岁的9.5%上升至85岁及以上者的61.6%。种族和民族差异较小（亚洲人23.6%至白人28.8%）。家庭收入和教育水平各阶层间风险比例相似。美国印第安人或阿拉斯加原住民参与者风险升高比例最高（36.9%）。
代谢合并症关联：FIB-4风险升高与BMI呈负相关，从体重不足者的40.0%降至III级肥胖者的20.6%，与公认的FIB-4肥胖悖论一致。然而，心血管疾病（41.7% vs 25.6%）、高血压（30.7% vs 23.4%）和2型糖尿病（29.7% vs 27.4%）患者中风险升高更常见，且随代谢合并症数量增加而上升，从无合并症者的25.6%升至四种合并症者的36.6%。
护理级联缺口：FIB-4评分在电子健康记录中的记录率极低，不足2%。高风险参与者中接受确认性检测或转诊者不足1%。肝脏相关转诊在各风险类别中均极低且无差异：高风险0.19%（21/11,217），临界风险0.19%（52/26,971），低风险0.25%（247/97,816）。值得注意的是，63.7%的转诊发生在FIB-4指数日期之前，表明转诊通常由其他临床因素驱动而非FIB-4结果。排除不适合转诊的终末期疾病患者后，高风险组转诊率仍仅为0.22%。
转诊不平等：多变量逻辑回归显示，FIB-4风险类别与转诊无关（高风险 vs 低风险，校正比值比0.89）。相反，转诊受人口统计学和社会经济因素强烈影响：黑人参与者转诊几率约为白人的七分之一（校正比值比0.15），西班牙裔参与者约为一半（0.53），高收入（>$100,000 vs <$25,000）与更高转诊几率相关（2.04），女性转诊几率更高（1.71）。
MALO结局：MALO在低风险参与者中发生830例（0.8%），临界风险639例（2.4%），高风险1308例（11.7%）。校正年龄、性别、BMI、2型糖尿病和合并症数量后，高风险与低风险相比MALO风险显著增加（校正风险比19.68），临界风险为3.16。2型糖尿病（风险比1.41）和每增加一种代谢合并症（风险比1.44）均独立增加MALO风险。
四、讨论与结论
本研究是评估美国队列中无创检测肝纤维化风险的最大规模研究之一。超过四分之一的成年人具有临界或高纤维化风险，但不足1%有记录的转诊或随访检测。FIB-4评分在MASLD患者的电子健康记录中记录率不足2%，提示肝纤维化及MASLD/MASH在美国可能被严重低估。尽管FIB-4被广泛推荐，单独应用作为一线工具并不可靠，临界或高风险结果后应继以ELF检测或振动控制瞬时弹性成像（VCTE）等指南推荐检测。转诊与否不受纤维化风险解释，而受人口统计学和社会经济因素影响，黑人、西班牙裔和低收入参与者转诊几率显著更低，这种不平等令人担忧。研究人员提出具体实施路径：当ALT、AST和血小板同时检测时自动计算并显示FIB-4；临界或高风险结果触发二线检测推荐；>2.67或确认肝硬度升高时提示结构化肝病科转诊。苏格兰的智能肝功能检测平台已成功实施此类反射式路径。研究局限性包括志愿者队列的选择偏倚、EHR实验室数据不完整、缺乏全因死亡率数据无法建模竞争风险、诊断编码可能存在错误分类等。总之，美国医疗环境中现有实验室数据可用于识别大量肝纤维化风险个体，但FIB-4指数作为指南推荐的一线无创检测工具使用不足，肝病科转诊罕见且在各风险类别间均匀分布，提示临床医生可能基于FIB-4结果以外的因素决定转诊。需要努力提高高风险个体转诊率，并在初级保健等不同临床环境中加强意识，实施序贯无创检测策略以替代直接转诊。
