《Medical Hypotheses》：Beyond melanocyte replacement: A regenerative niche hypothesis for vitiligo cellular therapy
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•提出了一个用于白癜风细胞疗法的再生-免疫生态位框架。•整合了支持黑色素细胞功能的表皮、基质、细胞外基质、血管和免疫成分。•将生态位信号与免疫调节与黑色素细胞的存活、迁移、黑色素生成和色素稳定性联系起来。•提出持续的自身免疫记忆和受损的生态位支持可能促成治疗失败和复发。•为持
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提出了一个用于白癜风细胞疗法的再生-免疫生态位框架。
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整合了支持黑色素细胞功能的表皮、基质、细胞外基质、血管和免疫成分。
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将生态位信号与免疫调节与黑色素细胞的存活、迁移、黑色素生成和色素稳定性联系起来。
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提出持续的自身免疫记忆和受损的生态位支持可能促成治疗失败和复发。
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为持久复色生成了可检验的细胞、分子和免疫学预测。
引言
白癜风是一种慢性自身免疫性色素障碍疾病，影响全球约0.5–2%的人口，其特征是表皮黑色素细胞的选择性破坏。[1] 尽管对其免疫学和分子发病机制的理解已取得相当进展，[2] 但恢复稳定的色素沉着仍是最大的治疗挑战之一。[3] 最近的国际指南和外科共识建议在白癜风手术前强调适当的疾病稳定性和患者选择，同时认识到治疗反应的差异和复发的可能性。[4]目前的药物治疗主要通过调节免疫活性或刺激存活黑色素细胞的增殖来发挥作用，而细胞移植则用于替代已经永久丢失的黑色素细胞。因此，非培养表皮细胞悬液（NCES）及相关细胞移植技术已成为稳定期白癜风患者的成熟治疗选择。[5]
这些手术旨在替换脱色皮肤中的黑色素细胞。然而，尽管移植在技术上是成功的，复色往往仍不完整，不同解剖部位之间的反应差异很大，肢端病变尤其难以治疗，甚至在对最初临床效果令人满意的病例中也可能发生复发。[6], [7] 这些发现表明，仅移植黑色素细胞和角质形成细胞可能不足以恢复稳定的复色。
在生理条件下，黑色素细胞并不孤立地发挥作用。相反，它们需要与角质形成细胞、成纤维细胞、细胞外基质蛋白、血管网络、免疫细胞和脂肪再生细胞持续相互作用，这些相互作用调节着黑色素细胞的存活、增殖、迁移、分化和黑色素生成。[8], [9], [10], [11], [12] 因此，这种复杂生物环境的破坏可能与黑色素细胞本身的丢失对治疗失败同样重要。[11]
这些观察提出了一个重要问题：成功的白癜风细胞疗法从根本上说是一个黑色素细胞替代的过程，还是依赖于通常支持黑色素细胞功能的再生微环境的恢复？
尽管在药物和外科管理方面取得了重大进展，但白癜风的完全和持久复色恢复仍然具有挑战性。目前的药物治疗主要通过抑制自身免疫活性或刺激残余黑色素细胞储库来发挥作用，其有效性因疾病活动度、解剖部位和可存活的黑色素细胞数量而异。即使使用更新的靶向治疗，治疗反应也可能不完整，并且需要维持治疗来保持色素沉着。[13] 白癜风的治疗格局已从传统的局部糖皮质激素、钙调神经磷酸酶抑制剂和光疗发展到靶向治疗，包括局部Janus激酶抑制。最近，国际建议强调根据疾病活动度和解剖部位进行治疗，对适当选择且病情稳定、对治疗无反应的患者考虑外科方法。尽管取得了这些进展，实现完全和持久的复色仍然具有挑战性，并且可能需要维持治疗以减少复发。[14]
细胞移植为稳定期白癜风提供了一种重要的治疗选择，通过将黑色素细胞恢复到脱色皮肤中来实现。然而，治疗效果仍然异质性。复色可能不完整，具有解剖部位差异，并且在肢端等治疗抵抗区域尤为有限。此外，最初成功的移植后复发表明，仅恢复黑色素细胞数量可能无法确保长期的色素稳定性。[15], [16]
另一个局限在于，移植策略传统上侧重于黑色素细胞和表皮细胞的递送，而这些细胞被引入其中的生物环境相比之下受到较少的关注。[4], [17] 黑色素细胞的存活和功能受到与角质形成细胞、真皮基质细胞、细胞外基质、血管成分和局部免疫群体相互作用的影响。此外，持续的自身免疫记忆，包括黑色素细胞反应性细胞毒性和组织驻留记忆T细胞，如果局部免疫耐受未得到充分恢复，可能会威胁新建立的黑色素细胞。
因此，在替代丢失的色素产生细胞和恢复其持续功能所需的组织环境之间仍然存在重要的治疗差距。尽管该环境的各个组成部分已经得到认可，但它们大多被单独考虑。本假说新颖之处在于将表皮和基质细胞、细胞外基质、血管支持和免疫调节整合为一个功能性的再生生态位。我们提出，持久的复色可能部分依赖于重建或调节这一再生和免疫允许性生态位，而不是孤立地进行黑色素细胞替代。
部分摘录
假说
我们假设，白癜风细胞疗法后的复色可能取决于再生生态位的恢复，而非孤立的黑色素细胞替代。传统NCES并非纯粹的黑色素细胞替代方法，因为它在转移黑色素细胞的同时也转移了角质形成细胞和其他可能提供部分生态位支持的表皮成分。因此，再生生态位假说应被视为当前多细胞移植方法的延伸。
假说的评估
再生生态位假说提出，成功的白癜风细胞疗法可能不仅取决于替代黑色素细胞，还取决于重建其长期存活和功能所需的生物微环境。尽管再生生态位假说尚未得到直接检验，但有几条证据提供了间接的临床支持及生物学合理性。来自复合真皮-表皮移植的证据代表了间接的临床支持，
假说检验
再生生态位假说表明，能够重建该生态位的治疗方法应比主要关注黑色素细胞转移的策略产生更优的长期疗效。[20], [21]
再生生态位假说可以通过将传统表皮细胞移植与更广泛的地真-表皮或保留生态位的制备方法进行比较来检验。除了比较复色程度外，研究还应表征细胞组成
假说的影响与讨论
如果得到证实，再生生态位假说将重新定义白癜风治疗的术式方式。目前的移植策略主要寻求将尽可能多的存活黑色素细胞递送到脱色皮肤中。[4] 相比之下，本假说提出长期的治疗成功可能取决于重建通常维持黑色素细胞功能的生物环境。这代表着一种从替换单个细胞到恢复的概念转变
摘要
目前白癜风细胞治疗的范式建立在替代因自身免疫破坏而丢失的黑色素细胞之上。[25], [49], [50] 尽管这种策略改变了稳定期白癜风的治疗，但持续存在的局限性表明，仅替代黑色素细胞可能无法完全恢复正常的色素稳态。[4]
我们提出，持久的复色可能取决于重建一个再生生态位，该生态位协调表皮细胞、真皮干细胞
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CRediT作者贡献声明
Samar Salman：方法论，调查，数据整理。Tarek El-Sayed Amin：验证，数据整理，概念化。Mohammed Attia：调查，数据整理，概念化。Lamia H. Elgarhy：写作–审阅与编辑，验证，监督，方法论，调查，数据整理，概念化。Ghada Fawzy Rezk Hassan：写作–审阅与编辑，可视化，方法论，调查，数据整理，概念化。
伦理声明
本文提出了一个基于对已发表文献进行分析和解释的科学假说，并未报告涉及人类参与者、人类组织、动物或可识别患者数据的新研究。因此，无需伦理批准和知情同意。
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