《Medical Hypotheses》：A host-directed hypothesis for recurrent bacterial vaginosis: paeonol and luteolin as candidate microenvironment normalizers
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•针对反复发作的细菌性阴道炎（BV），提出了一项可检验的宿主导向假说。•评估芍药内酯酮和木犀草素作为宿主导向的微环境正常化剂。•初步计算分析优先关注TNF/NF-κB和MMP9相关机制。•需要建立BV特异性的上皮细胞、生物膜及复发模型。引言细菌性阴道炎（BV）是全球育龄女性中
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针对反复发作的细菌性阴道炎（BV），提出了一项可检验的宿主导向假说。
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评估芍药内酯酮和木犀草素作为宿主导向的微环境正常化剂。
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初步计算分析优先关注TNF/NF-κB和MMP9相关机制。
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需要建立BV特异性的上皮细胞、生物膜及复发模型。
引言
细菌性阴道炎（BV）是全球育龄女性中最常见的阴道感染之一。BV表现为阴道生态系统的广泛紊乱，其特征是乳杆菌属优势地位下降以及BV相关厌氧菌（如加德纳菌）的增殖，并伴随黏膜稳态的根本性崩溃[1]，[2]。目前的临床管理仍主要依赖甲硝唑或克林霉素等抗生素，以口服或阴道给药形式使用。尽管短期疗效尚可，但中远期复发率仍然较高[3]，[4]。
这一临床困境提示，单纯针对病原体并不足够。治疗受到多重因素的限制，包括抗菌药物耐药、生物膜保护、阴道pH升高、上皮屏障受损以及阴道微生态未能完全恢复[3]，[5]，[6]。这些局限性为探索将BV相关细菌控制与阴道微环境恢复相结合的策略提供了依据。
近期研究强调了宿主因素在BV中的作用，特别是参与组织重塑的炎症细胞因子（TNF-α、IL-6）和基质金属蛋白酶（MMPs）[7]，[8]。然而，鲜有治疗策略专门针对这些机制以预防复发。例如，天然生物活性化合物，尤其是黄酮类和酚类物质，可能为实验研究提供多靶点候选物；然而，它们与BV的相关性尚未得到证实。
由于BV复发涉及炎症、上皮损伤、生物膜持续存在及阴道pH值等相互作用的多个环节，我们利用网络药理学考察了芍药内酯酮和木犀草素与这些过程之间的共性和差异关联[9]。另一复杂疾病中的系统水平研究为宿主-微生物组微环境重塑提供了概念范例[10]。
芍药内酯酮和木犀草素在其他组织中的抗炎和抗氧化特性已有大量文献记载。体外和体内实验表明，芍药内酯酮可降低TNF-α、IL-1β和IL-6等炎症细胞因子的表达，抑制iNOS和COX-2，并调节包括NF-κB和MAPK在内的关键信号通路[11]，[12]。此外，芍药内酯酮对革兰氏阳性和革兰氏阴性菌均表现出抑制活性，并可破坏成熟的生物膜结构，从而减少细菌黏附及持续感染的能力[13]，[14]。木犀草素是一种常见于蔬菜和药用植物中的天然黄酮类化合物，具有广泛的生物活性，包括抗炎和抗氧化作用、内皮功能调节以及神经保护作用[15]，[16]。既往研究表明，木犀草素可通过抑制NOX4介导的ROS产生和NF-κB激活，减轻慢性阻塞性肺疾病及其他炎症模型中的氧化应激和组织损伤[17]，[18]。在感染相关研究中，木犀草素被报道可降低耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）毒力因子的表达，并调节多种炎症细胞因子，提示其可能抑制细菌毒力并调节宿主免疫应答[19]，[20]。此外，木犀草素可通过调节AKT/mTOR信号和组蛋白乙酰化状态，下调MMP9等蛋白酶的表达式，从而间接影响组织重塑和屏障功能的维持[21]，[22]。
综合上述发现，支持对芍药内酯酮和木犀草素的联合应用进行考察。芍药内酯酮可能主要通过TNF/NF-κB相关的炎症信号通路以及对抗菌黏附和生物膜形成的作用发挥效能，而木犀草素可能通过MMP9相关的重塑和屏障损伤发挥作用。尽管两者的预测靶点谱并不完全相同，但它们的靶点重叠并不能确立功能互补性，这需要通过与BV相关的模型进行直接评估。
我们假设，该联合方案可能通过减少炎症激活和MMP9相关的组织损伤，作为宿主导向的"微环境正常化剂"发挥作用。CA9相关的pH调节仍属探索性质，因为其与阴道上皮的关联性尚未得到证实。本方案既未显示出相对于其他联合方案的优越性，也未证明存在协同效应；这些需要分别通过头对头比较和基于Bliss独立性的浓度-反应关系测试来确定[23]，[24]。因此，应将芍药内酯酮和木犀草素视为反复发作BV的候选非抗生素辅助疗法。
各章节摘要
核心假说
我们假设，BV复发是由持续存在的宿主黏膜功能障碍所维持的，包括上皮屏障受损、炎症信号失调以及酸性微环境未能重建。我们进一步提出，芍药内酯酮和木犀草素作为宿主导向的微环境正常化剂，通过抑制TNF/NF-κB驱动的炎症、限制MMP9相关的屏障及基质损伤发挥作用。CA9表达及pH相关的宿主调节作为次级探索性方向保留。
假说的评估
已确立的BV生物学特征支持菌群失调、生物膜持续存在、黏膜炎症和上皮破坏的参与。然而，关于芍药内酯酮和木犀草素的证据主要来源于非阴道部位的炎症和感染模型，且两种化合物均未被证明能改变反复发作的BV。来自其他黏膜系统的证据表明，木犀草素可能支持屏障相关过程，包括紧密连接调节（如ZO-1和occludin）和减少基质降解[29]，
化合物分析、靶点预测与交集分析
初步的物理化学和ADMET相关描述符通过SwissADME和ADMETlab获得。鉴于拟定的阴道给药途径，这些预测用于识别制剂相关问题，特别是水溶性，而非根据口服生物利用度推断临床可行性。阴道液中的溶解性、黏膜渗透性、局部滞留时间和上皮耐受性需要在相关pH条件下进行直接评估。
假定的人体靶点被检索
计算机支持证据
初步网络药理学和分子对接分析用于评估机制的合理性。这些分析属于假设生成性质，旨在为BV相关模型中的实验测试提供优先方向。
预测化合物靶点与BV相关基因的重叠
分别进行的交集分析显示26个芍药内酯酮-BV靶点和27个木犀草素-BV靶点，其中25个为共有靶点（图1A和B）。完整的交集组成见补充支持分析SA1。这一重叠表明预测靶点空间 largely 共有，但
意义
如果实验验证成立，该假说将把反复发作的BV框定为宿主-微环境耦合问题，而非单纯的以病原体为中心的问题。虽然抗生素可减少细菌负荷，但生物膜持续存在、炎症激活以及MMP9相关的屏障损伤可能无法完全逆转[31]，[32]。因此，疗效应以宿主和微环境读数的恢复来评判，而非仅以杀菌活性来衡量。
初步网络和富集分析涉及
局限性与转化考量
BV是一种异质性多微生物菌群失调，其炎症、上皮、微生物和pH相关特征不太可能通过单一途径产生。阴道微生物群组成在女性之间及个体随时间存在差异[27]，[39]，[40]。因此，以加德纳菌为中心的模型仅代表一种BV相关状态，而炎症激活和MMP9相关的上皮损伤也可能因微生物和宿主背景的不同而有所差异。所提出的机制
结论
在本假设驱动的研究中，我们提出了一种以宿主为导向的细菌性阴道炎框架，优先恢复阴道黏膜稳态而非以病原体为中心的抑制。我们的计算机分析鉴定了与炎症信号通路和屏障相关重塑有关的候选靶点和通路，而微环境相关调节仍属探索性质。这些假设生成的发现为评估芍药内酯酮和木犀草素作为潜在
数据声明
支持本研究结果的数据可在本文及其补充数据中获取。
CRediT作者贡献声明
Qi Wang：撰写——初稿、可视化、验证、方法论、调查研究、正式分析、数据整理、概念构思。Qing Song：验证、正式分析、数据整理。Dong Wang：正式分析、数据整理。Shih-Pin Lee：撰写——审阅与编辑、验证、监督、方法论、概念构思。Wei-Yi Wu：撰写——审阅与编辑、验证、监督、项目管理、方法论、概念构思。
伦理声明
作者声明本研究未涉及任何人类参与者、临床数据或动物实验。作为一项基于计算分析的理论假说，本研究不需要机构审查委员会或伦理委员会的伦理审批。
利益冲突声明
作者声明不存在已知的竞争性经济利益关系或个人关系可能对本论文所报告的工作产生影响。
致谢
作者感谢泰国曼谷Krirk大学提供的技术支持，以及中国绵阳盐亭县人民医院提供的临床建议。
Qi Wang|Qing Song|Dong Wang|Shih-Pin Lee|Wei-Yi Wu
