运动诱导的力学转导可能通过AMPK-FAK-YAP轴降低转移癌细胞的失巢凋亡激活阈值：一个力学生物学假设

《Medical Hypotheses》：Exercise-induced mechanotransduction may lower the anoikis activation threshold in metastatic cancer cells via the AMPK-FAK-YAP axis: A mechanobiological hypothesis

• 运动可能通过血流剪切应力和代谢转变重新编程肿瘤细胞的机械感受能力。• 这一过程推测主要通过AMPK-FAK-YAP信号轴发生。• 该过程被认为可降低循环肿瘤细胞中的失巢凋亡激活阈值。• 因此，失巢凋亡抵抗力可能下降，转移潜力可能降低。• 该框架为运动的抗转移效应提供了一种新颖的力学生物学假设。**引言**程序性细胞死亡是维持细胞稳态、机体发育和组织平衡的高度调控且至关重要的过程[1]。失巢凋亡（Anoikis）源自希腊语中"无家可归"的含义，是一种在锚定依赖性细胞从细胞外基质（ECM）脱离或正常的细胞间相互作用被破坏时所触发的特化型凋亡形式[2], [3]。该过程作为一种关键的生理保护机制，可消除错位或脱离的细胞，从而防止不当增殖并维持正常的组织结构。在癌症背景下，获得失巢凋亡抵抗能力代表了一种使转移成为可能的根本性适应[4]。循环肿瘤细胞（CTCs）必须在播散、内渗、循环和外渗过程中存活于与ECM长期脱离的状态下[5]。因此，克服失巢凋亡抵抗已成为限制转移进展的一种潜在策略[6]。体育锻炼已被证明是调节癌症进展的一种有前景的手段，可产生动态的力学作用力，如血流剪切应力（在剧烈活动时可达60 dyn/cm2）、组织间液流动和周期性应变，同时伴随代谢扰动[7]。**摘要片段****该假设**本假设整合了上述生物力学和生物化学见解，提出运动诱导的机械转导可能通过AMP激活蛋白激酶-黏着斑激酶-YAP相关蛋白轴（AMPK-FAK-YAP）的协同作用，降低转移性癌细胞（特别是CTCs）的失巢凋亡激活阈值。此处将失巢凋亡激活阈值操作性地定义为锚定剥夺（与ECM脱离）的最小程度或持续时间**假设的演变**失巢凋亡抵抗力由机械转导适应所支撑，包括整合素切换、FAK/Src信号过度激活、细胞骨架张力升高以及持续的核内YAP/TAZ活性驱动存活基因表达[32]。虽然AMPK激活可通过抑制能量消耗性过程并维持代谢稳态来促进脱离状态癌细胞的存活，但运动诱导的AMPK信号可能发挥情境依赖性的抗肿瘤作用，潜在地改变FAK-**假设检验**该假设产生了若干可证伪的预测，可通过实验进行检验。实验室方法可包括使用悬浮培养或超低黏附板的体外失巢凋亡试验，在模拟运动条件的微流控系统中使癌细胞系暴露于流体剪切应力下，同时评估细胞活力、Caspase激活以及AMPK、FAK和YAP/TAZ的磷酸化/定位状态，可配合或不配合特定通路的调节剂。失巢凋亡特异性**意义**若该假设得到验证，可将量身定制的运动方案定位为降低转移风险的宝贵辅助策略，通过使CTCs对失巢凋亡更敏感发挥作用，并可能与现有疗法产生协同效应。它可指导个性化的肿瘤治疗方案，充分考虑肿瘤分期、患者体能状况以及恶病质等不良反应的风险[51], [52]。Vo等人[53]研究了运动模拟生物活性分子作为癌细胞中MMP活性和表达的调节剂；这**潜在局限性**鉴于以下若干重要局限性，应对该假设进行谨慎解读。首先，运动的机械转导效应可能具有高度的情境依赖性，因肿瘤类型、疾病分期以及癌细胞的遗传/表观遗传异质性而存在显著差异。其次，AMPK信号具有公认的双重作用；虽然在某些条件下可促进失巢凋亡，但在其他代谢背景下也可能支持细胞存活。第三，运动的强度、持续时间**结论**运动诱导的机械转导可能为降低转移性癌细胞（特别是CTCs）的失巢凋亡阈值提供了一个合理的力学生物学机制。尽管该框架具有高度的情境依赖性，但它有意义地连接了生物力学与肿瘤学，值得进行严格的实证检验以实现其对抗转移的临床潜力。**资金支持**本研究未获得任何外部资金。**生成式AI及AI辅助技术声明**作者声明在本手稿准备过程中，使用了生成式AI和AI辅助技术进行翻译和改写。**作者贡献声明****Negin Kordi：** 写作 – 审阅与编辑，写作 – 初稿撰写，可视化，监督，项目管理，方法论，调查研究，概念构思。 **Mehdi Zeydi Kolehparcheh：** 写作 – 审阅与编辑，验证，调查研究，概念构思，数据整理。 **Sajad Yavari：** 写作 – 审阅与编辑，验证，资源获取，调查研究，写作 – 初稿撰写。**伦理声明**本文是一篇纯粹理论性和假设驱动的文章，基于现有文献提出了一个力学生物学框架。不涉及任何实验研究、新数据收集、人类参与者、动物模型或患者样本。因此，本研究无需伦理审批或知情同意。**伦理声明**本文是一项基于假设的研究工作，不包含任何涉及人类参与者、动物或可识别人类数据的实验。因此，伦理审批和知情同意不适用。**利益冲突声明**作者声明不存在已知可能影响本论文所述工作的竞争性经济利益或个人关系。Negin Kordi | Mehdi Zeydi Kolehparcheh | Sajad Yavari