血清KL-6作为炎症性肌病相关间质性肺病的诊断和预后生物标志物：一项单中心前瞻性队列研究

《Medicina Clínica》：Serum KL-6 as a diagnostic and prognostic biomarker in inflammatory myopathies-associated interstitial lung disease: A single-centre prospective cohort study

　　

摘要

背景与目的

间质性肺病（ILD）是炎性肌病（IIM）的首要死亡原因。我们评估了血清Krebs von den Lungen-6（KL-6）作为IIM相关ILD诊断和预后生物标志物的价值。

材料与方法

单中心前瞻性队列研究，纳入54例连续就诊的成人IIM患者（2023–2025年）。采用化学发光免疫分析法测定基线血清KL-6，并通过bootstrap ROC分析与HRCT确诊的ILD进行关联；同时探索其与自身抗体、累积免疫抑制负担及临床结局的关系。

结果

54例中有28例（51.9%）存在ILD。ILD患者KL-6水平更高（565 vs 276 U/mL；p < .001）；AUC为0.889，阈值为450 U/mL（敏感性78.6%，特异性92.3%），在HRCT检测后90天内AUC可达1.000。3例死亡病例均发生于抗Ro52阳性患者中（3/17 vs 0/37；p = .027）。基线KL-6可预测住院情况、ILD相关住院及影像学进展。

结论

血清KL-6对IIM相关ILD具有较高的诊断准确性，并可追踪不良结局。这些假设生成性发现需要在更大规模的多中心队列中进行验证。

引言

炎性肌病（IIM）是一组异质性的系统性自身免疫疾病，具有广泛的肌外表现，根据肌炎特异性及肌炎相关自身抗体分为皮肌炎（DM）、抗合成酶综合征（ASyS）、免疫介导的坏死性肌病（IMNM）和重叠性肌炎。1, 2, 3, 4 间质性肺病（ILD）是导致疾病负担和死亡的首要因素，其患病率因亚组、抗体谱和影像学方法的不同，在25%至60%以上之间波动。5, 6, 7 抗合成酶综合征和抗MDA5阳性DM的ILD患病率最高，且病程最为凶险，包括快速进展性ILD。7, 8

早期识别ILD并预测其进展仍然充满挑战。高分辨率CT（HRCT）是诊断金标准，但涉及电离辐射且不适合常规监测，而肺功能检查对亚临床病变的敏感性不足。⁹ 传统肌炎生物标志物反映的是肌肉损伤或静态免疫学特征，而非动态的肺泡损伤。8, 10 Krebs von den Lungen-6（KL-6）是一种由MUC1基因编码的黏蛋白样糖蛋白，表达于II型肺泡上皮细胞，在肺泡上皮损伤后释放入循环系统，可反映上皮损伤、II型肺泡细胞增生及肺泡毛细血管通透性。11, 12, 13, 14 在结缔组织病相关ILD（CTD-ILD）中，KL-6的诊断敏感性为77–89%，特异性为83–100%，并可预测死亡率。11, 15, 16, 17

关于KL-6在IIM中特异性用途的前瞻性数据仍然有限，且主要来自东亚队列。在欧洲，最具规模的前瞻性KL-6诊断价值研究是在混合ILD人群中进行，确定最佳阈值为465 U/mL，但未单独针对IIM进行研究。¹⁸ 因此，欧洲人群中的知识空白包括最佳诊断阈值、KL-6/HRCT采样间隔的影响、与自身抗体谱的关系（尤其是抗Ro52）、累积免疫抑制负担的作用以及与硬临床结局的关联。14, 19, 20, 21, 22 我们开展了一项单中心前瞻性队列研究，以评估基线血清KL-6对HRCT确诊的IIM-ILD的诊断准确性，及其与HRCT特征、肺功能、个体自身抗体特异性（尤其是抗Ro52和抗MDA5）、累积免疫抑制负担、影像学进展及硬临床结局的关联。

章节摘要

研究设计与参与者

在西班牙一家三级转诊中心及系统性自身免疫疾病国家参考中心开展的单中心前瞻性观察性队列研究，时间为2023年1月至2025年12月。连续纳入满足2017年EULAR/ACR炎性肌病分类标准⁴（及适用时的抗合成酶综合征建议标准）的成人患者（≥18岁），须有明确的自身抗体谱、基线血清KL-6检测值以及基线HRCT和肺功能检查结果。活动性

队列特征

连续纳入54例患者（表1）：女性占83.3%，中位年龄55.6岁 [四分位距 49.9–72.1]；抗合成酶综合征24例（44.4%），重叠性14例（25.9%），皮肌炎14例（25.9%），IMNM 2例（3.7%）。HRCT确诊ILD者28例（51.9%），以普通型间质性肺炎（NSIP）为主（22/28，78.6%；类UIP 5例，机化性肺炎1例），其中12/28例（42.9%）表现为进行性纤维化表型。仅DLCO在ILD组和非ILD组之间存在差异（71.5% [56.5–80.0] vs 87.0% [73.0–92.0]；p = 0.003；图1）；FVC、FEV₁、TLC、KCO、肌酶及

讨论

在本前瞻性队列中，54例连续就诊的西班牙IIM患者基线血清KL-6对HRCT确诊的ILD表现出良好至较高的诊断准确性（AUC 0.889），Youden指数最优阈值为450 U/mL（敏感性78.6%，特异性92.3%），而机构参考阈值500 U/mL则具有略高的特异性（96.2%）。这些数值与欧洲最大规模的KL-6前瞻性研究结果高度吻合，该研究确定最佳截断值为465 U/mL（敏感性82%，特异性86%）。

结论

在这项IIM患者的单中心前瞻性队列研究中，血清KL-6对HRCT确诊的ILD表现出良好至较高的诊断准确性，对时间采样假设具有稳健性，且与同时期免疫抑制治疗基本无关。在该队列中，抗Ro52阳性、累积免疫抑制负担及基线KL-6水平均与不良临床结局相关，但由于事件例数较少，这些关联属于假设生成性质；个体化二线

伦理声明

本研究遵循《赫尔辛基宣言》，并经Hospital Universitario La Paz研究伦理委员会批准（批准编号PI-5929）。所有参与者均提供了书面知情同意。作者声明本文未包含可识别个人身份的患者的数据。

资助

本研究未获得公共、商业或非营利部门任何资助机构的专项资助。

利益冲突

作者声明无利益冲突。

致谢

无。

Jorge álvarez-Troncoso | Samuel Díaz-Planellas | Luis Gómez-Carrera | María Fernández-Velilla | Clara Soto-Abánades | Elena Martínez-Robles | Juan José Ríos-Blanco