《Medical Mycology Case Reports》：Case report of a brain abscess due to
Nannizziopsis obscura species complex in a renal transplanted patient
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研究人员在此描述一例来自马里的肾移植患者，该患者出现多次复杂性癫痫发作，随后发生面部轻瘫（facial paresis），并发现由Nannizziopsis obscura species complex所致脑脓肿（brain abscess）。该真菌物种通常
研究人员在此描述一例来自马里的肾移植患者，该患者出现多次复杂性癫痫发作，随后发生面部轻瘫（facial paresis），并发现由Nannizziopsis obscura species complex所致脑脓肿（brain abscess）。该真菌物种通常与爬行动物皮肤感染相关，罕见的播散性感染。极少数情况下，其可感染存在免疫抑制（immunodepression）的人类，导致从软组织脓肿到实体器官脓肿（solid organ abscesses）等多种并发症。该病例凸显了可能涉及病原体的广泛范围，并强调在移植环境下对非典型感染（atypical infections）的诊断和管理需要提高警惕。
研究背景：脑脓肿（brain abscess）是实体器官移植（solid organ transplantation, SOT）后罕见但严重的并发症，与预防移植排斥所需的药物诱导免疫抑制有关。原文指出其在移植患者中估计发生不足1%，且死亡率高。识别致病病原体对提供正确治疗和改善结局至关重要，但临床症状和辅助检查可能不具特异性，诊断困难。Nannizziopsis spp.是影响爬行动物和两栖动物的新兴感染性病原体，对keratin有嗜性，可引起皮肤感染，有时扩展至多个器官；其与人类感染关联极为罕见，仅少数病例报道。因此，研究人员报告一例肾移植受者N. obscura所致脑脓肿，以强调移植背景下非典型感染的诊断与管理需提高警惕。
关键技术方法：该研究为单例病例报告，样本来源为一名来自马里的54岁男性肾移植受者。研究人员采集临床资料和影像学资料，包括脑磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）和胸腹盆计算机断层扫描（computed tomography, CT）；进行脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）分析及多种病原聚合酶链反应（polymerase chain reaction, PCR）；行支气管纤维镜和支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid, BALF）培养；对脑组织活检标本进行组织病理学检查；开展真菌培养、MALDI-TOF质谱、内转录间隔区（internal transcribed spacer, ITS）和actin基因测序及BLAST比对；并进行体外抗真菌药敏试验和伏立康唑治疗药物监测（therapeutic drug monitoring, TDM）。
病例呈现（Case presentation）：2022年7月，一名来自马里的54岁患者出现多次复杂性运动性癫痫发作，随后发生发作后右侧偏瘫。患者2017年因肾血管硬化在透析4年后接受肾移植。因免疫抑制，他曾发生多种感染并发症：细胞内分枝杆菌（Mycobacterium intracellulare）肺部及淋巴感染、巨细胞病毒（cytomegalovirus, CMV）和乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）再激活，以及累及肺、淋巴和皮肤的卡波西病（Kaposi disease），这些在症状出现前均被认为已缓解。为治疗卡波西病，皮肤科医生于2019年9月决定通过将吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil, MMF）替换为西罗莫司（sirolimus）来降低免疫抑制，但仍联合他克莫司（tacrolimus）和泼尼松（prednisone）；3个月后显著改善并持续。入院时每日用药为西罗莫司1.5 mg、他克莫司7 mg和泼尼松5 mg。初始重症监护管理包括抗癫痫药物和诊断检查。患者无发热，入院时无新神经系统症状。血液检查除已知肌酐约220 μmol/L升高（正常<115 μmol/L）外无异常。脑MRI显示左额叶离散病灶，T1加权序列有对比增强，无诊断指向。第+1天CSF分析无细胞增多也无低糖。CMV、EB病毒（Epstein-Barr virus, EBV）、单纯疱疹病毒1型（herpes simplex virus 1, HSV1）、单纯疱疹病毒2型（herpes simplex virus 2, HSV2）、JC病毒（JC virus）、人类疱疹病毒6型（human herpesvirus 6, HHV6）、人类疱疹病毒8型（human herpesvirus 8, HHV8）、肠道病毒、刚地弓形虫（Toxoplasma gondii）、诺卡菌（Nocardia）、结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）的PCR阴性，细菌培养、曲霉半乳甘露聚糖抗原（Aspergillus galactomannan antigen）和隐球菌（Cryptococcus）墨汁染色也阴性。第+5天转至Avicenne大学医院神经内科。第+6天胸腹盆CT显示左肺下叶新发结节，此前2022年1月最后一次系统评估时未见。第+7天支气管纤维镜未见恶性肿瘤征象，BALF细菌和分枝杆菌培养均阴性。第+17天出现右侧中枢性面瘫。第+18天MRI显示原病灶大小和对比显著增加，首先怀疑感染性疾病。鉴于病灶影像特征呈边界不清的肿瘤样强化及膀胱钙化，尤其怀疑血吸虫病等寄生虫感染。第+19天第二次CSF分析正常。CMV、EBV、HSV1、HSV2、JC、HHV6、HHV8和Mycobacterium tuberculosis对照PCR阴性。第+19天细菌培养也阴性。免疫表型和白细胞介素检测无神经淋巴瘤证据。第+19天粪便、尿液和血液寄生虫学及真菌学检测阴性。由于所有血液和脑脊液检测阴性，第+27天行神经外科活检以鉴定病原体。脑活检组织病理学显示大量非坏死性上皮样和多核巨细胞肉芽肿，伴混合炎性浸润。病灶内观察到真菌元素。因此第+28天开始两性霉素B（amphotericin B）3 mg/kg/24h和氟胞嘧啶（flucytosine）25 mg/kg/12h治疗。真菌培养生长出酵母和丝状元素，但形态特征非特异，无法鉴定到种。MALDI-TOF质谱提示Nannizziopsis属。通过分子分析实现种水平鉴定，即比较ITS区和actin基因序列与curated fungal references databases的BLAST结果，鉴定为obscura。随后按文献给予静脉伏立康唑（voriconazole），负荷剂量6 mg/kg/12h，维持4 mg/kg/12h（220 mg/12h）。TDM显示初始血清水平2.65 mg/L不足，调整至4.5 mg/kg/12h（250 mg/12h）。体外药敏显示最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration, MIC）：两性霉素B 0.5 mg/L、伊曲康唑（itraconazole）0.125 mg/L、伏立康唑0.25 mg/L、泊沙康唑（posaconazole）0.03 mg/L、艾萨康唑（isavuconazole）0.25 mg/L、卡泊芬净（caspofungin）1 mg/L、米卡芬净（micafungin）<0.008 mg/L。后续监测伏立康唑浓度稳定于目标范围3.5-5 mg/L。静脉治疗2周后，出院前转为口服伏立康唑250 mg/12h，临床和放射学结果良好。第8个月随访时，患者仍用伏立康唑4 mg/kg/12h，神经系统无症状，脑MRI显示病灶改善。随后失访。
讨论（Discussion）：脑脓肿是SOT后罕见但严重并发症。最常见临床表现是发热和精神状态改变，也可出现局灶性神经症状或癫痫发作，如本例。移植患者脑脓肿流行病学似乎取决于感染与移植时间的关联：早期发病（移植后少于6个月）主要由真菌感染引起，晚期脑脓肿可能由其他病原体如Nocardia、Toxoplasma gondii引起。脑部真菌感染难以诊断，因为临床症状和脑影像不很特异。CSF分析对评估真菌抗原（半乳甘露聚糖、β-D-葡聚糖（β-D-Glucan））有用，但病原体最终鉴定常困难。寻找其他受累器官（淋巴结、肺、皮肤）及潜在活检部位可帮助正确诊断。当一线和二线检查阴性时，需要神经科、感染科和神经外科专家讨论以决定脑活检指征。本例只有脑活检能鉴定脑脓肿病原体。Nannizziopsis spp.是1991年首次从日行守宫（Phelsuma sp.）描述的嗜角质真菌，随后在多种爬行动物中报道，主要引起皮肤感染，可扩散并导致多器官衰竭。极少数情况下可感染人类，导致肺、肾、肝、脾、脑、乳腺、淋巴结、软组织、骨和关节等不同部位感染。据研究人员所知，文献仅描述22例其他人类Nannizziopsis感染，本例患者是第二例由N. obscura所致脑脓肿的肾移植患者。主要风险因素似乎是免疫抑制，仅一例报道（5%）在症状出现时为免疫正常。所有报道的疾病状态（人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV）感染、SOT、T细胞淋巴瘤、STAT1突变）主要导致T细胞缺陷而非其他类型免疫缺陷。此外，几乎所有患者来自西非国家或曾前往西非。然而，最后一次旅行与症状出现之间可能间隔数年。仅委内瑞拉报道一例，但无其他风险因素临床数据。本例患者最后一次去马里是在首次症状前4年以上，这提出患者是否携带该真菌潜伏形式并在免疫抑制时复发的问题。诊断始终依赖受累器官的侵入性采样，包括立体定向脑活检、骨和皮肤活检或深部抽吸培养。N. obscura是最常鉴定的种，其次为N. hominis和N. vriesii。宏观上，Nannizziopsis分离株在马铃薯葡萄糖琼脂（potato dextrose agar, PDA）上产生中等快速生长、黄色、天鹅绒样至粉末状菌落。显微镜下常见具截断基部的无柄粉分生孢子（aleurioconidia），典型的由裂解性菌丝断裂形成的圆柱形关节分生孢子（arthroconidia）链，以及短波状侧支。然而这些表型特征在属内重叠明显，DNA测序对最终种鉴定必不可少。抗真菌管理异质，但主要集中广谱唑类和两性霉素B制剂，常联合手术引流或降低免疫抑制治疗。鉴于深部和中枢神经系统病灶的侵袭性及缓慢消退，需要延长抗真菌疗程，从数月到两年以上。早期诊断并延长唑类治疗可获得良好临床和放射学结局。然而预后仍谨慎，尤其延迟抗真菌治疗时死亡率显著。
研究结论：总之，对于具有明显细胞介导免疫抑制且与西非有流行病学联系的患者，应将Nannizziopsis spp.视为一种新兴机会性病原体；对此类患者，早期基于组织的诊断和延长三唑类治疗对于改善临床结局至关重要。该病例提示移植受者中非典型真菌感染的病原谱较广，需在诊断和管理中提高警惕。
