比尔特-霍格-杜贝综合征：从分子机制到新兴系统性治疗策略

《Medicina Clínica》：Birt–Hogg–Dubé syndrome: From molecular mechanisms to emerging systemic therapeutic strategies

　　

摘要

Birt–Hogg–Dubé（BHD）综合征是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病，由FLCN基因的生殖系突变引起。其特征为肺部囊肿伴复发性气胸、肾脏肿瘤及皮肤病变，表型异质性显著。本综述总结了目前关于BHD分子基础与临床表现的研究证据，重点阐述了毛细胞蛋白通过AMPK–mTOR信号通路在细胞代谢中的作用，以及参与肿瘤发生的相关机制。从临床角度来看，诊断往往具有挑战性，需结合遗传学与表型标准进行综合评估。目前的管理策略主要基于监测方案，尤其是用于早期发现肾脏癌。靶向mTOR信号、代谢通路及转录调控因子的新兴疗法在临床前模型中显示出良好前景，但其临床疗效仍有待进一步验证。

引言

Birt–Hogg–Dubé（BHD）综合征是一种罕见的常染色体显性遗传性肿瘤易感性疾病，由毛细胞蛋白（FLCN）基因的失活生殖系突变所致。¹ 流行病学数据显示，该病在一般人群中的全球患病率约为每百万人口2例，² 但存在一定地域差异。

尽管该病外显率较高，但由于两个主要的混杂因素，建立精确的临床相关性仍颇具挑战性。首先，BHD是一种多效性综合征，具有显著的表型异质性，在不同家族间及同一家族内均表现出较大差异。其次，表型表现具有年龄依赖性，通常在生命的第三或第四个十年才显现出来。¹ 临床上，患者表现为纤维毛囊瘤、肺囊肿、自发性气胸及肾细胞癌（RCC）风险升高。此外，关于结肠息肉是否应纳入诊断标准的问题仍存在争议。³

在分子水平上，BHD唯一已知的致病基因为位于17p11.2染色体上的FLCN基因。该基因由14个外显子组成，编码毛细胞蛋白——一种肿瘤抑制蛋白，其复杂的功能特征仍在不断探索中。毛细胞蛋白在机械靶点雷帕霉素（mTOR）和5' AMP活化蛋白激酶（AMPK）信号通路的传导中发挥关键作用。⁴ 自2002年首次发现以来，⁵ 目前已鉴定出超过200种FLCN突变。⁶ 其中大多数为截断突变，包括移码突变、无义突变、剪接位点突变以及基因内大片段缺失。⁶ 值得注意的是，第11外显子中高突变性多胞嘧啶（C8）链中胞嘧啶的生殖系插入或缺失已成为不同人群及种族群体中最常见的突变类型。⁷

对BHD综合征的认识经历了深刻的演变。该病曾被狭义地视为一种皮肤与肺部疾病，如今已被公认为研究代谢失调与机械信号转导的重要模型。这一转变源于FLCN蛋白作为细胞稳态主调控因子的发现，其通过调节AMPK和mTOR信号传导，整合营养感知与机械应激反应。^{4, 8} 除这些经典通路外，FLCN在多种细胞过程中发挥关键作用，包括调控PGC1α与线粒体生物合成、通过RhoA信号通路介导细胞间黏附，以及对TFE3/TFEB转录因子的调控。此外，FLCN对于Rag GTPase介导的溶酶体表面氨基酸依赖性mTORC1激活以及自噬的基本调控均至关重要。⁴

章节摘要

FLCN作为代谢枢纽：AMPK–mTOR轴

毛细胞蛋白由FLCN基因编码，是一种高度保守的579氨基酸蛋白，通过与毛细胞蛋白相互作用蛋白1和2（FNIP1和FNIP2）形成异三聚体复合物来发挥生物学功能。⁹ 结构上，FLCN及其FNIP蛋白均含有N端的Longin结构域和C端的DENN结构域。¹⁰ 小鼠模型进一步证实了该复合物内的功能协同性，其中Fnip1/2在肾脏中的双重失活可复制出现扩大的

临床表现

BHD综合征的临床表现通常涉及肺部、皮肤和肾脏三个方面。然而，该病具有显著的表型异质性——甚至在同一大家族的成员之间也存在差异——且无性别相关倾向。²²

诊断标准与目前的管理

BHD综合征的临床与遗传学诊断依据标准化标准（表1）³³ 进行判定，目前的治疗管理则以ERN GENTURIS 2024年临床实践指南⁴⁰ 为指导。这些建议强调终身影像学肾脏监测及反应性手术干预（表2）。然而，现有指南中缺乏针对该病的特异性药物治疗，凸显了治疗领域存在的重要空白。

Birt–Hogg–Dubé综合征的新兴疗法

尽管目前尚无疾病修饰疗法可用，但基于对BHD病理生理机制认识的进步，已涌现出多种潜在的治疗策略（表3）。

总结

BHD综合征是肿瘤抑制功能异常的独特模型，细胞代谢、营养感知和转录调控的改变汇聚共同驱动多系统疾病的发生。FLCN生物学研究的进展揭示了一个涉及AMPK、mTOR和MiT/TFE转录因子的复杂网络，将代谢失调与肿瘤发生联系起来。^{4, 8, 17, 18}

一个核心认识是FLCN信号传导的上下文依赖性。与其他错构瘤综合征不同，FLCN

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利益冲突

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